I. Definiţia afecţiunii:

    Infertilitate: absenta conceptiei dupa un an de raporturi sexuale neprotejate. 

    Aceasta limita se bazeaza pe constatarea faptului ca rata fecunditatii lunare în populatia generala este de 15-20%, iar în decursul unui an se asteapta ca 86-94% dintre cupluri sa obtina o sarcina. 

    Indicaţii ale stimularii ovariene în infertilitate: 

1. Disfunctii ovulatorii:

   – Oligoovulatia (ovulatii rare, neregulate) 

   – Anovulatia (ovulatie absenta, inclusiv boala ovarului polichistic) 

   – Deficiente ale fazei luteale 

2. Infertilitate de cauza neexplicata
3. Stimularea dezvoltarii foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea concomitenta de FSH şi LH, tratament de prima intentie.

    CLASIFICAREA DISFUNCTIILOR OVULATORII (OMS) 

    OMS Grup I: Disfunctii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără productie de estrogeni endogeni. 

    Nivel de prolactina normal. Nivel FSH scazut, nivel LH scazut (hipogonadism hiopogonadotrop) 

    Indicatie terapeutica: administrarea de prima intentie de FSH şi LH 

    OMS Grup II: Disfunctii hipotalamo-hipofizare, disfunctii ale ciclului menstrual, deficiente ale fazei luteale. Productie endogena de estrogeni adecvata. Nivel de prolactina normal. Nivele de FSH normal sau scazut. 

II. Stadializarea afecţiunii:

    Afectiune cronica 

    Indicatiile tratamentului: 

    Prevenirea ovulatiei premature la pacientele aflate în perioada stimularii ovariene.

III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) 

   – Varsta: minima18 ani 

   – Sex: feminin 

    Parametri clinico-paraclinici: 

   – Absenta afectiunilor care contraindica sarcina 

   – Absenta infectiilor genitale acute în momentul inceperii tratamentului 

   – Frotiu PapaNicolau – normal 

   – Culturi sterile din col şi sperma partenerului 

   – Uter şi cel putin o trompa permeabile 

   – FSH bazal < 10 ml/ml 

   – Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili 

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

    Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior. 

    Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic şi în condiţii ce permit instituirea de urgenţă a tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor alergice/pseudoalergice. Următoarea injecţie poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor şi simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecinţele acesteia şi necesitatea unei intervenţii medicale imediate. 

    Conţinutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineaţa, fie seara. După prima administrare se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientei timp de 30 minute pentru siguranţa că nu apar reacţii alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situaţii trebuie să fie disponibile urgent. 

    Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulaţiei. 

    Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulaţiei. 

    Numarul de cicluri de tratament este variabil în functie de raspunsul individual la tratament al pacientei. 

    SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONISTI GnRH (CETRORELIXUM): 

1. Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului
2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (in functie de ora administrarii)
3. Monitorizare: ecografie transvaginala în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)
4. Administrare de FSH 225 UI şi 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului
5. Monitorizare: ecografie transvaginala în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm)
6. Administrare hCG 10000 UI în ziua a 10 a ciclului

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

    Parametrii clinici: 

    Evaluarea cuplului: 

a. Anamneza ambilor parteneri:

1. Varsta, greutate, stare civila, durata infertilitatii, metode de contraceptie utilizate şi durata de timp, stil de viata (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slabire), obiceiuri alimentare, conditie fizica, animale de casa, riscuri legate de profesie, expunere la radiatii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afectiuni genetice, afectiuni maligne
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evolutia lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infectii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vietii sexuale (disfunctii sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secretie de mucus, conizatie, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc.), alergii, boli cu transmitere sexuala, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculara, varicocel, boli infectioase şi vaccinari.
4. Anamneza specifica partenerului masculin: ocupatia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infectii (orhite, epididimite, tuberculoza, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotina), functia sexuala (frecventa coitului, erectie/ejaculare)

b. Depistarea factorilor de risc care reduc sansele de succes ale tratamentului

c. Depistarea aparitiei situatiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament

    Parametrii paraclinici: 

1. Investigatii paraclinice ce trebuiesc efectuate inaintea inceperii tratamentului:

    INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ 

A. Investigatii generale:

    Examen clinic general: inaltime, greutate, palpare sani, palpare abdomen, examenul pelvisului 

    Hemoleucograma 

    Grupa sanguina 

    Screening pentru Hepatita B şi HIV 

    Frotiu cervico-vaginal 

    Mamografie dupa vârsta de 35-40 ani 

    Testarea imunitatii la rubeola, eventual varicela 

    Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului 

    Monitorizarea ovulatiei 

    Ecografie genitala 

B. Investigatii suplimentare în functie de patologia individuala:

    Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B 

    Testari: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria 

    Histerosalpingografia 

    Laparascopie 

    Investigatii imunologice 

    Investigatii genetice 

    Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului 

    Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sange sau secretie vaginala 

    INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN 

    MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI: 

A. Ecografie transvaginala

    Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciculului 

    Se recomanda monitorizare ecografica zilnica la un diametru al folicului > 14 mm. 

   ▪ Cand foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administreaza hCG sau r-hCG, pentru declansarea ovulatiei 

   ▪ Se recomanda raport sexual a doua zi dupa administrarea de hCG 

   *) Ecografia transvaginala este suficienta pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri 

    Se urmareste ecografic: 

a. evaluarea dezvoltarii endometrului (se estimeaza o grosime minima de 8 mm la momentul ovulatiei)

b. evaluarea numarului şi marimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale:

   – Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimeaza 150-200 pg/ml pentru un folicul evolutiv 

   – Dozare de Progesteron în ziua 21-23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650-3300 pmol/l) 

    Analize hormonale suplimentare: 

   – Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/l sansa de succes este redusa) 

   – Temperatura bazala 

    EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA: 

    Estradiolul plasmatic 

   ▪ normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml) 

   ▪ dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) exista risc de hiperstimulare 

    Prezenta mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru. 

    SCADEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA: 

   – reducerea dozei de FSH 

   – amanarea administrarii de hCG (coasting) 

   – anularea ciclului inainte de administrarea de hCG, dacă exista peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomanda inlocuirea hCG cu Progesteron pentru sustinerea luteala) 

   – se poate face reductie foliculara 

    EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANA: 

    Debut: imediat postovulator 

    Forma usoara: 

   – discomfort abdominal 

   – crestere în greutate 

   – distensie abdominala usoara 

   – ovare de 5-8 cm diametru 

    Conduita terapeutica: 

   – tratament conservator, simptomatic, ambulator 

   – hidratare, masurarea greutatii şi urmarirea diurezei 

   – evitarea eforturilor şi a raportului sexual 

   – administrare de analgetice orale 

    Forma medie: 

   – greata, voma, durere abdominala 

   – dispnee 

   – distensie abdominala, ascita moderata 

   – ovare < 12 cm diametru 

    Conduita terapeutica: 

   – tratament conservator, simptomatic, ambulator 

   – hidratare, masurarea greutatii şi urmarirea diurezei 

   – evitarea eforturilor şi a raportului sexual 

   – administrare de analgetice orale 

    Forma severa: 

   – ascita, hidrotorax, distensie abdominala marcata 

   – hemoconcentratie, hipovolemie, oligurie 

   – insuficienta renala, tromboembolism, ruptura ovariana 

    Conduita terapeutica: 

   – spitalizare, monitorizare clinica şi paraclinica 

   – reechilibrare hidroelectrolitica 

   – administrare de albumina şi heparina 

   – prudenta deosebita în administrarea de diuretice 

   – paracenteza, toracocenteza 

3. Criterii de eficienta a tratamentului (criterii de maturare foliculara):

    Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm 

    Estradiol > 150 pg/ml/folicul 

4. Factori de risc:

   – vârsta tanara 

   – masa corporala redusa 

   – sindromul ovarelor polichistice 

   – valoare mare sau rapid crescatoare a estradiolului > 2500 pg/ml 

   – dezvoltarea a numerosi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10-14 mm 

   – antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariana 

VI. Criterii de excludere din tratament:

1. Reacţii adverse:

    Hipersensibilitate la substanta activa sau orice analog strucural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienti 

    Sindrom de Hiperstimulare Ovariana 

2. Co-morbiditati: Paciente cu afectiuni renale sau hepatice moderate sau severe
3. Sarcina şi alaptarea
4. Menopauza

   VII. Reluare tratament (conditii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durata de timp limitata 

    În cazul lipsei de raspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui raspuns excesiv sau a intreruperii tratamentului de catre mediciul specialist în cazul aparitiei unei reactii adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la urmatorul ciclu de tratament în aceleasi conditii de prescriere. 

    Numarul de cicluri de tratament este stabilit de catre medicul specialist în functie de raspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori 

    Medici din specialitatea obstetrică – ginecologie şi endocrinologie.