L01XE27 – DCI IBRUTINIBUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Leucemie limfatică cronică (LLC)
• Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
• Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.
• Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
• pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu
celule B mici (SLL)
– ca tratament de primă linie – în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau
Rituximab
– pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament – în monoterapie
– în asociere cu bendamustina şi rituximab (BR) la pacienţii cărora li s-a administrat cel
puţin o terapie anterioară.
– boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit
• pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au
răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior – în monoterapie
• pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom
– care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie – ca terapie de linia întâi, în
monoterapie.
– cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară – în monoterapie
– în asociere cu Rituximab (toate liniile)
• diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux
sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu
imunelectroforeză şi dozări)
III. CRITERII DE EXCLUDERE
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• sarcină
• insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C
IV. TRATAMENT:
• comprimate filmate, concentratie 140 mg, 280 mg, 420 mg si 560 mg
• capsule, concentrație 140 mg
Doze
• Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de
420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
• Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg
sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
• Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg
sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
Medicamente asociate
• Pentru tratamentul asociat cu R in LLC prima linie
– Rituximab 50 mg/m2 IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/m2 IV, ziua 2, ciclu 2 urmat
de Rituximab 500 mg/m2 IV,ziua1, ciclurile 3-7
• Pentru tratamentul asociat cu R in MW
– Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/m2 timp de 4 săptămâni
consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat
săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20) la un interval de 3
luni
• Pentru tratamentul asociat cu BR:
– Doza de bendamustină este de 70 mg/m2 administrată prin perfuzie IV timp de 30 de
minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6
cicluri.
– Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/m2, în primul ciclu, Ziua 1, și la o
doză de 500 mg/m2 în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua .
• Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab:
– Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din
primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6
cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită
între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg)
În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să
fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeași zi
Mod de administrare
Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in
fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Comprimatele
trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de
grapefruit sau portocale de Sevilla.
Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Sarcină
• La pacienţii trataţi cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante
ce conţin sunătoare
Ajustarea dozelor
• tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3,
neutropenie grd > 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4.
• după rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi
doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă
este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu inca 140 mg/zi;
• dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu
ibrutinib.
• pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
• insuficienţa renală – nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţa renală; la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va
administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape pentru semne de toxicitate.
• insuficienţa hepatică – la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (ChildPugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea
semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie
hepatică severă.
Interacţiuni medicamentoase
• Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A
potentează acţiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate.
Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:
– În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau
mai puţin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia
fenomenelor de toxicitate.
– În cazul inhibitorilor moderaţi: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă
pentru apariţia fenomenelor de toxicitate.
• Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A.
• Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată
deoarece scad concentraţia plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea
unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa
eficacităţii.
Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu ibrutinibul cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru
o eventuală lipsă de eficacitate.
Perioada de tratament.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către
pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica
(febra şi infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologica.
Se recomanda monitorizarea hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor, EKG; efectuarea
initial si apoi monitorizare periodica sau la aprecierea medicului.
Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita
terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz.
La pacientii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arteriala, infectii acute si antecedente de
fibrilatie atriala se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacientilor pentru fibrilatie atriala.
Pacientii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalata trebuie evaluati clinic si EKG.
Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor care prezinta volum tumoral crescut inainte de
tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala.
Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare
pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala.
VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
• Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor
ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International
Working Group for non-Hodgkin’s lymphoma):
– criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic,
corectarea anemiei şi trombopeniei şi
– clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor
generale.
• Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM
(International Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia)
VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe:
• când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic;
• când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de
doză;
• când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu
administrarea ibrutinib;
• sarcină.
Particularităţi:
Limfocitoza ca efect farmacodinamic
• după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC / SLL trataţi
cu ibrutinib, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o
creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori
asociată cu reducerea limfadenopatiei.
• această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată
boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice.
• apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de
timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la
pacienţii cu LLC.
VIII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE:
• Ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.
• Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K – NU trebuie administraţi concomitent cu
ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E.
• Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 – 7 zile pre- şi postoperator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare.
• În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
ibrutinib.
• În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu
ibrutinib şi se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în
considerare riscurile şi beneficiile tratamentului cu ibrutinib şi în cazul continuării
tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.
• La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care
alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea
unui tratament anticoagulant strict controlat.
• La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în
considerare alternative terapeutice la ibrutinib.
• La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt
congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib
trebuie făcută cu multă precauţie şi monitorizare atentă.
• În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze
mijloace de contracepţie.
• alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib
• risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:
– testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului;
– la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu
un medic specialist în boli hepatice
• monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică,
pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata
tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.
IX. PRESCRIPTORI
• Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).
• Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.”