L01XE15 – DCI : VEMURAFENIBUM

08/05/2017

Indicaţie: Melanomul malign

I. Indicaţii:

Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600

II. Criterii de includere

  • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
  • Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
  • Prezenta mutaţiei BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienţii cu melanom malign cu alte tipuri de mutaţii BRAF (altele decât V600E sau V600K).

III. Criterii de excludere

  • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
  • Sarcina si alăptarea sunt contraindicaţii relative (vezi mai jos punctul IV)
  • Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF

IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutică

  • Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
  • Confirmarea histologica a diagnosticului
  • Statusul mutant al BRAF V600
  • Examen dermatologic; orice leziune suspecta trebuie excizata si evaluata histopatologic
  • Examen ORL
  • Examen ginecologic si urologic
  • Evaluare cardiologica, EKG, ionograma serica (inclusiv magneziu seric) – datorita riscului de apariţie a prelungirii intervalului QT
  • Evaluare biologica a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu transaminaze, bilirubina totala, fosfataza alcalina, ionograma serica, inclusiv magneziu

    Doze, administrare

    Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile. 

    Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. 

    Doze omise 

    Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în acelaşi timp. 

    Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei. 

    Grupe speciale de pacienţi

    Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. 

    Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (> 65 de ani). 

    Insuficienţă renală – la pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie atent monitorizaţi 

    Insuficienţă hepatică – la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută şi trebuie atent monitorizaţi. 

    Alăptarea – nu se cunoaşte dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib. 

    Fertilitatea – nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilităţii. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficienta contraceptivelor orale (hormonale). 

    Sarcina – vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului / fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentara).

Asocierea cu alte medicamente

a. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente

  • Vemurafenib creşte expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină)
  • Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale.
  • Daca vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauţie şi trebuie monitorizat INR.
  • Vemurafenib poate creşte expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp­P, fiind necesară prudenţă şi luată în considerare scăderea dozei şi/sau monitorizarea suplimentară a concentraţiei medicamentelor care sunt substraturi pentru gp­P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).

b. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib

  • Farmacocinetica vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influenţează gp­P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).
  • Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp­P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menţine eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potenţial inductor mai mi
  • Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociata cu creşteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) şi bilirubinei (bilirubină totală> 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab şi vemurafenib.

Modificarea dozei în funcţie de gradul oricăror evenimente adverse (EA):

  A. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):

  • se menţine doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.

  B. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3

  a. Prima apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3

  • Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 ­ 1. Reluaţi administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).

  b. A 2­a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după întreruperea tratamentului

  • Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 ­ 1. Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).

  c. A 3­a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după a 2­a reducere a dozei

  • Întrerupeţi permanent.

  C. Grad 4

  a. Prima apariţie a oricărui EA de grad 4

  • Întrerupeţi permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 ­ 1. Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).

  b. A 2­a apariţie a oricărui EA de grad 4 sau persistenţa oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei

  • Întrerupeţi permanent.

Observaţii:

  • Prelungirii intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară şi/sau oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependenta de expunere a fost observată într­un studiu clinic de faza II)
  • Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.
  • În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib

V. Monitorizarea tratamentului:

  • Examen imagistic ­ examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8­12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET­CT).
  • Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2­lea cancer; in acelaşi scop, examen ginecologic si urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic
  • Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2­a neoplazie maligna poate apărea atât în timpul cat si după oprirea terapiei.
  • Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib
  • EKG, ionograma serica si examen cardiologic ­ pentru excluderea riscului de apariţie a prelungirii intervalului QT.
  • Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităţilor oftalmologice
  • Transaminaze, bilirubina totala, fosfataza alcalina periodic

VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporara sau definitiva a tratamentului si / sau modificarea dozelor

Reacţie de hipersensibilitate ­ au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, in timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacţiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens­Johnson, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

Reacţii dermatologice ­ au fost raportate reacţii dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens­Johnson şi necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacţia adversă la medicament însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS). La pacienţii care prezintă o reacţie dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

Potenţarea toxicităţii determinate de iradiere ­ s­a raportat reapariţia leziunilor post­ iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienţii trataţi cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauţie atunci când este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.

Prelungirea intervalului QT­ a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienţii cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) şi valorile electroliţilor (ionograma serica incluzând magneziul) pentru toţi pacienţii înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament şi după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Iniţierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienţii cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depăşeşte 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând  magneziul) trebuie corectate şi factorii de risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizaţi. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms şi utilizând o doză mai mică. Dacă creşterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât şi o modificare faţă de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib.

Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) ­ soluţia terapeutica este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.

Carcinom non­spinocelular (non­CSC) ­ au fost raportate cazuri de non­CSC în cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi cu vemurafenib. Pacienţii trebuie supuşi unei examinări a capului şi gâtului, constând cel puţin din inspecţia vizuală a mucoasei orale şi palparea ganglionilor limfatici, înaintea iniţierii tratamentului şi la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienţii trebuie supuşi unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului şi la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea şi la finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări urologice si ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non­CSC, descrisa mai sus, trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la iniţierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente.

Melanom primar, nou apărut ­ aceste cazuri  pot fi  tratate prin excizie şi  nu necesită modificarea tratamentului.

Alte afecţiuni maligne ­ datorita mecanismului de acţiune, vemurafenib poate determina progresia afecţiunilor maligne asociate cu mutaţii RAS. Trebuie cântărite cu atenţie beneficiile şi riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienţii cu o afecţiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutaţia genei RAS.

Afectare vizuală ­ uveită, irită si ocluzie a venei retiniene la pacienţii trataţi cu vemurafenib. Pacienţii trebuie monitorizaţi oftalmologic cu atenţie.

Pancreatită ­ au fost raportate cazuri de pancreatita la pacienţii trataţi cu vemurafenib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei şi a lipazei serice precum si prin teste imagistice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită.

Leziuni hepatice ­ S­au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele şi fosfataza alcalină) şi ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea iniţierii tratamentului şi monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului

Toxicitate renală ­ au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creşterea creatininei serice la nefrită interstiţială acută şi necroză tubulară acută. Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată în timpul tratamentului, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic.

Fotosensibilitate ­ la pacienţii cărora li s­a administrat vemurafenib a fost raportată fotosensibilitate uşoară până la severă. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienţii trebuie sfătuiţi să poarte haine protectoare şi să utilizeze creme cu factor de protecţie mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) şi balsam de buze (factor de protecţie solară ≥ 30), pentru a fi protejaţi împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

  • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clini
  • Toxicitate semnificativa care impune întreruperea definitiva a tratamentului cu vemurafenib.
  • Decizia medicului sau a pacientului

VIII. Prescriptori

Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de catre medicii de familie desemnati.

Autor: FormareMedicala.ro

0 Comentarii

Postati un comentariu
Nu includeti denumiri de medicamente in mesaj.

Pe acelasi subiect:

O echipa OMS se afla in Vaslui pentru o documentare privind epidemia de rujeola

CNAS face precizari despre eliberarea retetelor compensate si gratuite

36 de cazuri noi de rujeola inregistrate saptamana trecuta

7 romani au fost rapusi de gripa

MS vrea sa infiinteze Agentia Nationala de Informatizare a Sanatatii