Acces cursuri

Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

H006C – PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

Data ultimei actualizari: 22/01/2016

Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (2010) (Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2010), recunoaşte următoarele categorii de TNE:
1.    Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%)
2.    Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%)
3.    Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20%)
4.    Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC
5.    Leziuni hiperplazice şi preneoplazice – leziuni “tumor-like
Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch.  2006;449:395-401):

 

 

Grading propus pentru TNE

Grad

Numar mitotic (10 HPF*)

Indicele Ki-67 (%)

G1

< 2

≤ 2

G2

2-20

3-20

G3

> 20

> 20

 

* HPF-high power field=2 mm2, cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon), chimioterapia, radioterapia tintita pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarteriala, distructia prin radiofrecventa, rezecţia chirurgicală), precum şi terapii biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.
Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumoră este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID), în cazul TNE G1 şi G2, de ansa mijlocie, care au progresat. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; exista însă şi cazuri rezistente la tratament.

I.    CRITERII DE DIAGNOSTIC
1.    Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandator
Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A şi sinaptofizina. Enolaza specific neuronală (NSE) şi CD56 sunt adesea pozitivi în TNE-GEP, dar fără a fi specifici acestei entităţi tumorale. Obligatoriu pentru încadrarea  diagnostică şi stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare Ki-67.
În cazuri selectionate coloratii specifice pentru hormoni: serotonina, gastrina, insulina, glucagon, VIP, precum şi imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.
2.    Imagistica
Metodele imagistice traditionale pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină: radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă, superioară sau inferioară, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă exista simptomatologie specifică).
Metodele imagistice pentru determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen şi pelvis, RMN, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasă.
Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatina – Octreoscan , tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium. PET-CT cu 18FDG este utilă uneori în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice.
3.    Criterii biochimice umorale
Markerii umorali biochimici relevanti: cromogranina A, care reprezintă un marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normală, dar enolaza specific neuronală poate fi utilă ca marker general de TNE. Pentru tumorile carcinoide (de intestin subtire) se recomandă măsurarea 5-HIAA, serotoninei şi a cromograninei A.
Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/ metanefrine.
4.    Clinica
1.    Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată)
2.    Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie)
3.    Asimptomatic
Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileste pe baza:
1.    Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii.
2.    Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.
3.    Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonina şi acid 5 hidroxi- indol acetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică, susţin diagnosticul de TNE funcţională. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, în cazuri selectionate. Atragem atenţia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranina A (medicamente: inhibitori de pompa protonica, antagonisti de receptori H2, insuficienţă renală, HTA arterială, insuficienţă cardiacă, ciroza hepatică, hepatită cronică, pancreatită, gastrită atrofică cronică, sd. de colon iritabil, artrita reumatoidă, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame, etc).
4.    Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozari) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).
Metode terapeutice:
1.    Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică
2.    Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablatie prin radiofrecvenţa (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT)
3.    Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid), ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilanţ imagistic de urmărire se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor.
Nu exista încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatina cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).
4.    Chimioterapia sistemică
5.    Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale.
6.    Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA- octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-octreotat
7.    Tratament medical imunologic cu Interferon
Protocol de tratament
I.    Principii
1.    Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreductionala a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii.
2.    Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatina devin terapie adjuvantă.
3.    Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 săptămâni în TNE G1 şi G2, de ansa mijlocie care au progresat.
4.    Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.
5.    Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

II.    Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:
Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, +/- NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67, funcţională sau nefuncţională, cu tumoră prezenţa sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator.
Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică sau 5-HIAA urinar).
Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3, cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut.
Tumorile neuroendocrine diferentiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică), vor necesită şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masa tumorală.

III.    Criterii de urmărire terapeutică
a)    simptomatologie clinică de sindrom carcinoid
b)    markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA
c)    evaluarea volumului tumoral
Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de tratament. Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni.
Rezultatele evaluării:
a)    ameliorarea/controlarea  simptomatologiei  clinice
b)    scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali
c)    stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.

IV.    Posologie
•    Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR) 20 sau 30 mg i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii dozei până la maxim 60 mg/lună.
•    Doza iniţială este 20 mg, im. la fiecare 4 săptămâni.
•    Pentru efectul anti-proliferativ doza iniţială recomandată este de 30 mg la fiecare 4 sapt.
–    Lanreotid
–    Lanreotid PR – 30 mg i.m. la 14 zile, cu posibilitatea creşterii dozei la maxim 30 mg i.m. la 7 zile
Doza iniţială este de 30 mg Lanreotid PR, im la fiecare 14 zile. În condiţiile unui răspuns nesatisfăcător la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la administrarea de Lanreotid Autogel 120 mg la 28 de zile
–    Lanreotid Autogel 120 mg – soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotida, asigurând injectarea s.c. a 120 mg lanreotidă. Doza iniţială recomandată este de 60 – 120 mg s.c. lanreotida administrată la interval 28 de zile.
Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatina cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumoră carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţa.
Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid PR 30 mg im la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR 20 mg, im. odata pe luna. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/lună, iar de Lanreotid autogel 120 mg/lună. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

V.    Monitorizarea  tratamentului
Se face intr-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog. Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul National de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional.
Perioadele de timp la care se face monitorizarea:
•    după trei luni de tratament cu un analog de somatostatina la doza recomandată de medicul curant
•    dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament
•    dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficienţa la 3 luni, se poate recomandă creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni

VI.    Procedura de avizare a terapiei:
La iniţierea terapiei cu analog de somatostatina avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 3 luni de tratament, cu doza iniţială (vezi Posologia şi Monitorizare)
a)    Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările se vor face la
6  luni  (rezultatele  vor  fi  trimise  imediat  după  evaluare  comisiei  CNAS  care  va  reaviza  continuarea tratamentului cu analogi de somatostatina).
b)    Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creşterii dozei el are obligaţia de a transmite în 14 zile documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice şi va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.
c)    Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite în 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.

VII.    Criterii de întrerupere a terapiei
progresia bolii, evidentiata imagistic, dar în absenta simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor
lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare decesul pacientului

VIII.    PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi.