Acces cursuri

Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

BD01D – DCI : HEMOFILIE

Data ultimei actualizari: 04/05/2017

PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A şi B şi AL BOLII VON WILLEBRAND 

    HEMOFILIA A şi B 

  1. DATE GENERALE

    Hemofilia este o afecţiune hemoragică: 

    congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B) 

    dobandita, caracterizata prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori impotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii 

    HEMOFILIA CONGENITALA A si B 

    În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei: 

    forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% – 40% (0,05 – 0,40 UI/ml) 

    forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsa intre 1- 5% (0,01-0,05 UI/ml) 

    forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml) 

    Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 – 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 – 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 – 50%. 

    Manifestările hemoragice 

    Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) 

 

Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare 

 

Severitatea Hemofiliei
(nivelul factorului VIII / IX in procente)

Caracteristicile sângerării

Severă
(F VIII / IX

Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în general fără o cauză precizata

Moderată
(F VIII / IX 1 – 5%)

Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervenţiilor chirurgicale

Uşoară
(F VIII / IX 5 – 40%)

Hemoragii severe si prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervenţiilor chirurgicale

 

Tabel nr. 2 – Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare 

 

Localizarea hemoragiilor

Frecvenţa (%)

Hemartroze

70 – 80

Hemoragii muscular

10 – 20

Alte hemoragii majore

5 – 10

Hemoragii SNC

< 5

 

    În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3). 

 

Tabel nr. 3 

 

Hemoragii severe

Hemoragii care pun viaţa în pericol

– Articulaţii

– Cerebrale (SNC)

– Musculatura şi ţesuturile moi

– Gastrointestinale (GI)

– Bucale/nazale/intestinale

– Gât/faringe

– Hematurie

– Traumatisme severe

 

  1. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE

    Diagnosticul 

    Suspiciunea de diagnostic 

  • anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială – arborele genealogic)
  • diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
  • circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)

    Confirmarea diagnosticului si precizarea tipului de hemofilie 

  • timp parţial de tromboplastină activat (TPTA)
  • timp de consum de protrombină
  • timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab nr. 4)
  • corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu
  • determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenica

 

Tabel nr. 4 – Interpretarea testului screening 

 

Diagnostic posibil

TP

TPTA

Timp de sangerare

Nr. Trombocite

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Hemofilie A sau B

Normal

Prelungit

Normal

Normal

Boala von Willebrand

Normal

Normal sau prelungit

Normal sau prelungit

Normal sau redus

Defect de trombocite

Normal

Normal

Normal sau prelungit

Normal sau redus

 

    Precizarea formei de severitate a hemofiliei 

  • determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenica.

    Identificarea inhibitorilor 

  • determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX

   III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE 

  1. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUA

   1) Definiţii: 

    Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari* şi înaintea varstei de 2-3 ani. 

    Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari* dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic. 

   * Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr 

    Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic. 

    Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămani pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămani (85%) pe an. 

   2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 

   3) Criterii de includere 

    Pacienţii cu varsta 1- 18 ani si pacienţii cu varsta peste 18 ani la care s-a inceput deja tratamentul profilactic din perioada copilariei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX ≤ 1% sau 1-2% cu fenotip severx, fără inhibitori) 

   x fenotip sever = cel putin 4 sangerari intr-o perioada de 6 luni documentat clinic 

 

  1. Tratament

    Produse: 

    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 

    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 

    Doze: 

    Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sangerarii fiecarui pacient. 

    Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. 

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medical pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient. 

  1. Monitorizarea tratamentului

    Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 

  • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează:
  • la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută odată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21-50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin odată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical
  1. Criterii de schimbare a tratamentului
  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
  • Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesita doze si ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic).
  • Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.
  1. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTA/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ
  2. Definiţie:

    Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sangerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămani consecutive într-un an sau intre 20 – 45 de saptamani in cazurile selectate si bine documentate. 

  1. Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potential risc vital, si îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.
  2. Criterii de includere

    Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă: 

    * pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutica, perioada stabilita fiind bine documentata. 

    * în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări intr-o articulatie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat. 

    * în caz de efort fizic intensiv (calatorie, ortostatism prelungit, vacanta/concediu) pe o perioada care sa nu depaseasca anual 20 de saptamani. 

    * prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potential risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3) 

    * pacienţii la care s-a efectuat protezare articulara 

  1. Tratament

    Substituţia se face adaptat la factorul deficitar: 

    * F VIII în hemofilia A 

    * F IX în hemofilia B 

    * agenţi de tip by pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC) 

    doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecarui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează 

    durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an. 

  1. Monitorizarea tratamentului
  • Monitorizarea lunara clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular
  • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.
  1. Criterii de schimbare a tratamentului
  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
  • Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare
  1. TRATAMENTUL “ON DEMAND” (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALA FARA INHIBITORI
  2. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat
  3. Criterii de includere

    Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic 

    Vârsta: orice grupă de varstă 

    Orice grad de severitate 

  1. Tratament

    Produse: 

    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 

    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 

    Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) 

    Hemofilia A: 

    Doze: 

    Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 

    1 UI de factorVIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. 

    Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă: 

 

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. 

 

Tabel nr. 5 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic 

 

Gravitatea hemoragiei

Nivelul plasmatic de
factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl)

Frecvenţa de administrare (ore) / durata tratamentului (zile)

Hemartroze,
hemoragii musculare
sau orale

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la
fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, în
cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),,
până la remiterea colectiei hemoragice
confirmata clinic si imagistic

Hemoragii musculare
sau hematoame
extinse

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la
fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în
cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până
la remiterea colectiei hemoragice
confirmata clinic si imagistic
Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 – 24 de ore (de la 6 la 12 ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colectiei hemoragice confirmata clinic si imagistic

Hemoragii care pun
viaţa în pericol
(cerebral, faringian, zona gâtului, gastrointestinal)

60 – 100 -iniţial
50 – întreţinere

 

    Hemofilia B: 

    Doze: 

    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. 

    Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: 

 

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 

 

Tabel nr. 6 – Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic 

 

Gravitatea hemoragiei

Nivel necesar de factor IX (% din normal sau în UI/dl)

Frecvenţa administrării (ore)/Durata terapiei (zile)

Hemartroză, sângerare musculară sau sângerare orală

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la
intervale de 24 ore,, până la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic

Sângerare musculară mai extinsă sau hematom compresiv

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la
intervale de 24 ore, până la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic

Hemoragii ameninţătoare de viaţă

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la
intervale de 8-24 ore, până la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic

 

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 

  1. Monitorizarea tratamentului
  • Evaluarea răspunsului la tratament
  • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
  • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.

    Tratamentul “on demand” se administeaza până la disparitia hemartrozei/hematomului/sangerarii confirmate clinic si/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc in functie de situatie) 

  1. Criterii de schimbare a tratamentului
  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament
  • Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX
  1. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALA FARA INHIBITORI
  2. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
  3. Criterii de includere

    Pacienţi, indiferent de vârsta, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice. 

 

Tabel nr. 7 Definiţia invazivităţii intervenţiei 

 

Minore

Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau ţesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare simple.

Majore

Orice procedură invaziva care necesită anestezie generală şi / sau în cazul unuia/ asocierii următoarelor proceduri:
√ abordarea chirurgicală a unei cavitati
√ traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
√ deschiderea unui strat de fascie
√ excizarea unui organ
√ modificarea anatomiei normale viscerale

 

  1. Tratament

    Produse: 

    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 

    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 

    Hemofilia A: 

    Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) 

    Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 

    1 UI de factorVIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. 

    Doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă: 

 

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. 

 

Tabel nr. 8 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală 

 

Tipul de
intervenţie Chirurgicală

Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl)

Frecvenţa de administrare (ore) / durata tratamentului (zile)

Minore
Incluzând
extracţiile
dentare

30 – 60
(pre, intra si
postoperator)

Se administrează injecţii repetate la fiecare
12 ore (de la 12 la 24 de ore în cazul
pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până când
se obţine cicatrizarea.

Majore

80 – 100
(pre, intra şi post
operator)

Se administrează injecţii repetate la fiecare
8- 12 ore (de la 6 până la 24 de ore, în
cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu
mentinerea nivelului plasmatic de 80-100%
până când se obţine cicatrizarea, apoi se
continuă tratamentul timp de cel puţin 10-14
zile, pentru a menţine un nivel al activităţii
Factorului VIII de 30-60% (UI/dl).

 

    Hemofilia B: 

    Doze: 

    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. 

    Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: 

 

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 

 

Tabel nr. 9 – Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul interventiei chirurgicale 

 

Tipul de intervenţie Chirurgicală

Nivelul plasmatic de factor IX necesar (% din normal sau Ul/dl)

Frecvenţa de administrare (ore) / durata tratamentului (zile)

Minore, inclusiv
extracţia dentară

Majore

30 – 60
(pre, intra si postoperator)

80 – 100
(pre, intra şi post operator)

Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore până se obtine cicatrizarea

Se administrează injecţii repetate la fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu mentinerea nivelului plasmatic de 80-100% până când se obţine cicatrizarea, apoi terapie pentru cel puţin încă 10-14 zile, pentru menţinerea unei activităţi a F IX de 30%-60%.

 

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 

  1. Monitorizarea tratamentului
  • evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10)
  • monitorizarea exacta a pierderilor de sange intra – si postoperatorii
  • monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII / IX.
  • monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX

 

Tabelul nr. 10 – Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale 

 

Tipul de răspuns

Definiţia răspunsului

Excelent

Intra- şi postoperator pierderile de sange sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie
– fără doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de cele estimate
– nevoia de transfuzii de sange similară cu cea a pacientului fără hemofilie

Bun

Intra- şi postoperator pierderea de sange este uşor crescută faţă de pacientul fără hemofilie (între 10-25%) dar diferenţa este evaluată de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativă clinic
• fără doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de cele estimate
• nevoia de transfuzii de sange similară cu cea a pacientului fără hemofilie

Statisfăcător

Intra- şi postoperator pierderile de sange sunt crescute cu 25-50% faţă de pacientul fără hemofilie şi este nevoie de tratament adiţional:
• doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de cele estimate
• necesar de transfuzii de sange de 2 ori mai mare faţă de pacientul fără hemofilie

Prost/ Fără răspuns

Intra- şi postoperator pierderea de sange este substanţial semnificativ crescută (>50%) faţă de pacientul fără hemofilie şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni medicale/chirurgicale alta decat hemofilia
• hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită sangerărilor
sau
• creştere substanţială a necesarului de transfuzii de > 2 ori faţă de necesarul anticipat

 

  1. Criterii de schimbare a tratamentului
  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament
  • Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX
  1. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI
  2. Definiţia afecţiunii
  • Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai raspunde la tratamentul cu factori de coagulare
  • Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 – 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5-10% la cei cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B
  • Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns

    Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fara răspuns anamnestic la FVIII 

    Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fara răspuns anamnestic la FVIII 

    (Exista inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan) 

   * În absenţa expunerii la F VIII / IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de F VIII / IX, titrul creşte in 4-7 zile = raspuns anamnestic 

 

  1. Protocol de diagnostic în hemofilia congenitala cu inhibitori
  • Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda
  • ritmul lor de testare trebuie să fie la initierea profilaxiei:

    o dată la 5 administrări -până la 20 de expuneri (exposure day -ED) 

    o dată la 10 administrări -în intervalul 20 – 50 de EDs 

    cel puţin de 2 ori – în intervalul 50 – 150 EDs 

    apoi, cel putin anual 

  1. Protocol de tratament în hemofilia congenitala cu inhibitori

    Scopul 

   3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări 

   3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora 

   3.1. Oprirea sângerării (obiectiv imediat) 

    Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: 

  • gradul de severitate al sângerării
  • titrul inhibitorului
  • responsivitatea anamnestică precedentă

    Produse: 

  • Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
  • Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

    Hemofilia de tip “A 

    pacienţii cu titru mic (< 5 UB): 

  • prima intentie: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporală/zi
  • daca sagerarea nu se opreste dupa tratamentul de prima intentie, se administreaza agenti de tip “bypass”:
  • rFVIIa: 90 µg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine).
  • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

    pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu raspuns anamnestic): 

  • rFVIIa: 90 µg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine).
  • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

    Hemofilia de tip “B 

  • rFVIIa: 90 µg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine)
  • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

    În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa. 

    ATENTIE!!! 

    În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! 

    Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital! 

    Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, in cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viata utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepasind dozele maxime recomandate. 

    Eficienta medicatiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputand fi monitorizata, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic – efectuat cel puţin o dată pe zi – in spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză. 

    Monitorizarea tratamentului 

  • Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
  • Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
  • Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG
  • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
  • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.

    Criterii de excludere din tratament 

  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
  • Coagulare intravasculară diseminată
  • Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie

 

Protocolul ITI (inducerea imunotolerantei) 

 

  1. Se initiaza cat mai precoce dupa aparitia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!

    Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung) 

    Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1-18 ani si >18 ani la care s-a initiat ITI inainte de implinirea varstei de 18 ani,din familie cooperanta cu medicul curant si cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurata 

    După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectueaza cu prudenta în cazul hemofiliei de tip B. 

    Produse: 

  • Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau
  • Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand

    Doze: 

  1. pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi
  2. pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.

    Durata: cel putin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1-1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea – imediat după apariţia alloanticorpilor a – tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel putin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de doua ori pe saptamana pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă). 

    În cazul inducerii tolerantei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic in timpul ITI, in special datorita deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regasit in anumite produse. 

    Atentie! 

    Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici macar pentru o administrare 

    Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinica şi: 

    dinamica inhibitorilor 

    testul de recovery 

    timpul de înjumătăţire al factorului VIII / IX 

    Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (in functie de parametrii farmacocinetici mai sus mentionati): 

    Succesul total al ITI dacă: 

    titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU, 

    indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%, 

    timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore. 

    Succesul partial al ITI dacă: 

    titrul inhibitorului scade sub 5 BU, 

    indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%, 

    timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore, 

    există răspuns clinic la administrarea FVIII, 

    titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni. 

    Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni. 

    În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice. 

    Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI daca: 

    Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel putin doi ani. 

    În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei. 

    Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW). 

    Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare. 

  • Profilaxia accidentelor hemoragice in hemofilia congenitala cu inhibitori

    Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, fata de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sangerare ale sistemului osteo-articular si muscular, necesitand mai des tratament intraspitalicesc, cu aparitia precoce a complicatiilor care conduc la reducerea mobilitatii articulare si ankiloza acestora. 

  1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori
  2. Criterii de includere:

    Profilaxia secundara pe termen scurt / intermitenta se adreseaza pacientilor in anumite situatii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenta / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenti de bypass, atat rFVIIa (factor VII activat recombinant), cat si APCC (concentrat de complex protrombinic activat). 

    APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână 

    rFVIIa: 90-180 µg/kgc de 3 ori pe săptămână 

    Durata de administrare este cea prevazuta la cap II lit B. 

    Profilaxia secundara pe termen lung se efectueaza cu APCC si se recomandă în următoarele cazuri: 

    prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau 

    pacienţii care urmeaza protocolul ITI până se obtine toleranta satisfacatoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T ½ F VIII / FIX ≥ 6 ore) sau 

    la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI). 

    Doze APCC: 

    Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8-12 săptămâni 

    Daca răspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil dupa 8 – 12 saptamani (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 – 12 săptămâni, după care va fi reevaluata eficacităţii tratamentului. 

    Daca răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fara îmbunătăţirea semnificativa a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 – 12 săptămâni. Daca dupa aceasta perioada: 

  1. răspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil, schema terapeutica va fi continuata neschimbat cu această doză timp de încă 8 – 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.
  2. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 – 12 săptămâni. Daca dupa aceasta perioada raspunsul terapeutic este:
  3. satisfacator/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă
  4. partial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică.

    În timpul tratamentului profilactic de lunga durata cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 – 12 saptamani a dozarii titrului inhibitorilor. 

    Profilaxia în timpul toleranţei imune 

    Criterii de includere: Pacienti in protocol ITI cu sangerari frecvente sau cu risc vital 

    Doza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână 

    Se va evalua: 

    Indicele de recuperare al FVIII care trebuie montorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU. 

    În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T ½ F VIII / FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă. 

  1. Monitorizarea tratamentului
  • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
  • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator ( teste de coagulare globale, TEG, CAT )
  • Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.
  1. Criterii de excludere din tratament
  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
  • Coagulare intravasculară diseminată
  • Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie
  • Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompleta) la unul din cei doi agenti de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori
  • Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice in hemofilia congenitala cu inhibitori
  1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
  2. Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie si anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti- FIX care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice
  3. Tratament

    Produse: 

  • Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
  • Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

    Doze: 

  • Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)

    Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2-3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doza totala de 100-150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru interventiile chirurgicale majore este de minim 14 zile. 

    Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp şi minut. 

  • Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

    Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 µg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 – 3 ore în primele 24 – 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. 

    În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 – 4 ore timp de 6 – 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 – 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile. 

    Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 – 5 minute. 

  1. Monitorizarea tratamentului
  • Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
  • Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
  • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
  • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globala,TEG,CAT)
  • Urmarirea dinamicii anticorpilor inhibitori.
  1. Criterii de excludere din tratament
  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
  • Coagulare intravasculară diseminată
  • Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie

    HEMOFILIA DOBANDITĂ 

    Definiţie 

    Hemofilia dobândită este o afectiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În aceasta situatie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) impotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), avand ca rezultat reducerea semnificativa a activitatii factorului respectiv si consecutiv alterarea coagularii. 

    Incidenţa 

  • 0,2-1,5:1.000.000 de locuitori
  • 80 – 90% dintre aceste cazuri prezinta hemoragii grave
  • 8-22% din cazuri au evolutie fatala
  • 50% din cazuri asociaza coexistenta altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infectii, secundar medicamentos, post-partum
  • 50% din cazuri sunt idiopatice

    Tabloul clinic 

    Manifestarile clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputand fi corelata cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proportionala cu acesta! In prezenta unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severa, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rata a mortalitatii între 8-22%. 

    Conform convenţiilor internaţionale: 

  • un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineste printr-o valoare peste 5 BU
  • un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineste pritr-o valoare sub 5 BU.

    TRATAMENT 

    Obiective: 

  • Oprirea sangerarii:

    Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by passing): 

  • rFVIIa: 90 µg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
  • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

    Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii usoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil: 

    concentrate de FVIII / FIX, alegand una dintre urmatoarele 2 variante: 

    Se administreaza doza de 100-200 U/kgc. Daca răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea / corectarea valorii APTT initial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel putin 2-3 zile. 

    Administrarea unei doze “de neutralizare a inhibitorului” calculata dupa formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20-50 U/ml; apoi se continua la intervale de 6-8 ore în bolusuri cu doza de 20-50 U/kgc sau 3-4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII / IX. 

    Daca în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII / IX nu este eficient, se va trece la preparatul by pass: 

  • rFVIIa: 90 µg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
  • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

    Pentru situatiile grave, cu iminenta de deces, la care tratamentul mai sus mentionat esueaza, se recomanda eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereza si imunoadsorbtie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare. 

  • Eradicarea si prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori

    Tratamentul consta in administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociaza tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afectiuni sistemice asociate. 

    Cele 2 tipuri de tratament, atat cel pentru oprirea sangerarii, cat si cel pentru eradicarea si prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc initiate concomitent. 

    BOALA VON WILLEBRAND 

    Definiţie 

    Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisa autosomal dominant sau recesiv, si care este definita prin sinteza cantitativ redusa (tipul 1 si 3 al bolii) sau calitativ anormala (tipul 2 de boala) a factorului von Willebrand. Datorita faptului ca gena care comanda producerea acestui factor in organism se situeaza pe bratul scurt al cromozomului 12, boala este manifesta atat la barbati, cat si la femei, cu o frecventa mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat in celulele endoteliale si in megakariocite. Are un rol foarte important atat in hemostaza primara prin favorizarea aderarii trombocitelor la peretele vascular lezat, cat si in hemostaza secundara, prin transportul si stabilizarea factorului VIII in torentul circulator sanguin. De aceea, in boala von Willebrand, desi Factorul VIII este produs in cantitate normala, deficitul/absenta factorului von Willebrand determina distrugerea rapida a factorului VIII in circulatia sanguina. 

    Transmiterea bolii poate fi: 

  • Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M)
  • Autozomal recesiva (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC))

    Clasificarea BVW 

    Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia. 

 

Tipul bolii von Willebrand

Caracteristică

1
(60-80% din cazuri, autozomal dominant)

Lipsa parţială a FVW, defect cantitativ

2
(15-30% din cazuri)

Defecte calitative ale FVW

2A

Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand)

2B

Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al trombocitelor

2M

Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu este asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand)

2N

Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII

3
(1-5% din cazuri, autozomal recesiv)

Lipsa totală a FVW

Tipul plachetar al BVW

Trombocitopatie “de tip plachetar”, receptorul GPIb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai
factorului von Willebrand).

 

    Tabloul clinic al BVW 

    Gravitatea episoadelor hemoragice variaza de la forme usoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boala. Localizarile cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale dupa extractii dentare). Meno-metroragiile sunt des intalnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier si contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze. 

    Diagnosticul BVW 

    Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectueaza o serie de teste succesive prin care se confirma diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII). 

    TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND 

  1. Obiective:

    oprirea sângerării 

    profilaxia sangerarilor in cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală) 

    profilaxia sangerarilor in cazul interventiilor chirurgicale si al recuperarii fiziokinetoterapie sau dupa episoadele hemoragice cu risc vital, indifferent de localizare. 

  1. Criterii de includere:

    Pentru tratamentul “on demand”: 

    episoade usoare de hemoragie care nu au raspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand si de varsta 

    episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand si de varsta 

    Pentru tratamentul profilactic: 

    tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20-30 UI/kgc de două-trei ori pe săptămână, la pacienţii cu formă severă de boală, cu varsta sub 18 ani si cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie 

    tratament profilactic de scurta durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW inainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice) 

    tratament profilactic de scurta durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii 

  1. Produse utilizate:
  • Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care contin FVIII si FvW cu raport FvW / FVIII ≥ 0,91 ± 0,2
  1. Doze utilizate

 

Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII / FVW in cantitate crescuta 

 

Tratament

Doza (UI / kgc)

Frecventa administrarilor

Obiectiv

Sângerări spontane

20-30

doza unica pe zi

FVIII:C > 30% până la vindecare

Extracţii dentare

20-30

doza unica pe zi

FVIII:C > 30% cel putin 1-3 zile

Intervenţii chirurgicale uşoare

30-50

doza unica pe zi

FVIII:C > 30% până la vindecarea completă a plăgii

Intervenţii chirurgicale majore

40-60

doza unica pe zi

FVIII:C > 50% până la vindecarea completă a plăgii

 

    Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand in timpul sarcinii, nasterii si perioadei post-partum: 

    Nivelul F VIII / F VW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzand inclusive de tipul bolii von Willebrand, dupa cum urmeaza: 

  • Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o crestere a nivelului de F VIII / F VW, sangerarile in aceasta perioada sunt extreme de rare pentru tipul 1 si 2 al bolii. Totusi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales in ultimele 10 zile inainte de nastere. Daca nivelul de FVIII > 50% riscul de sangerare post-partum este minim, iar daca este < 20% există o probabilitate mare de sângerare.
  • Pentru pacientele cu forma severa de boala von Willebrand (tipul 3) nu exista modificari semnificative ale nivelului de F VIII / F VW in timpul sarcinii.
  • Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.
  • In primele 3-10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sangerare, de aceea lauzele cu boala von Willebrand necesita monitorizare intraspitaliceasca timp de 7-10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importanta mentinerea unor nivele plasmatice de FVIII / FvW de > 50 % atat antepartum, cat si post-partum cel putin 7-10 zile.
  1. Monitorizarea tratamentului
  • monitorizarea lunara, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe
  • monitorizarea periodica, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalti pacienti, in functie de fenotipul bolii
  • monitorizarea dezvoltarii anticorpilor inhibitori.
  1. Criterii de schimbare a tratamentului

    reactii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 

    apariţia inhibitorilor anti-F VIII / FVW 

    OBSERVATII FINALE 

  1. Cine prescrie medicatia?

    Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicina interna, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile in care nu exista medic pediatru sau hematolog. 

  1. Unde se face prescriptia?

    Prescrierea medicamentelor de substitutie specifice acestor afectiuni se face in unitatile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu indeplinirea criteriilor minimale si anume, in conditii de: 

    spitalizare continua 

    spitalizare de zi sau ambulator de specialitate. 

  1. Pe ce durata de timp se poate face prescriptia?

    În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2-3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie. 

    Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioada de maxim 3 luni, numai în cazurile in care exista o colaborare intre medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru / hematolog / medic de medicină interna atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizarii clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de cate ori este nevoie si comunicarea către medicul specialist a situatiei pacientului lunar sau ori de cate ori este nevoie. Conditia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea in Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele). 

  1. Unde se face administrarea tratamentului

    Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi in cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient in cazul copiilor mari, adolescenţilor / adulţilor instruiţi.