M05BX05 – DCI BUROSUMABUM

INTRODUCERE
Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea
mineralizării la nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei
osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice.
Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele
dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum
şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei
PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).
RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a
fibroblaştilor sintetizat la nivelul osteoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce
conduce la creşterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în
poziţia 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a
hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar.

Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilaţi sau 1,25
dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1 – 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 – 6
prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale
deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin
hemiepifiziodeză.

Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă
activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi
creşte concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.
Indicaţie terapie

Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidenţe radiografice de boală osoasă, la copii cu
vârsta de minim 1 an şi la adolescenţi al căror schelet este încă în creştere.

SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII
Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni diformităţile scheletale şi de a
reduce durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi
durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB
Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent
1. Copiii cu vârsta de minim 1 an şi adolescenţi al căror schelet este încă în creştere (definită ca viteza
de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul
masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite
conform anexelor 1 – 3
2. Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX).
Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare
următoarele aserţiuni:
– valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze
dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului
uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);
– transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează
forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;
– coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a
calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma
elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;
– coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism
hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile.

3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu
săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent):
a) Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la
copiii cu vârste între 4 – 8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere
similare cu cea pretratament după un an de terapie convenţională
şi/sau
b) Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism – definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un
an de terapie convenţională (anexa 3)
şi/sau
c) Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul
chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a
deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic
şi/sau
d) Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei
alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni)
Sau
3′) Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale:
– Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi/sau
– Apariţia nefrocalcinozei
Sau
3″) Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate

Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai
vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni)
a) **criterii antropometrice (greutate, înălţime, talie şezândă sau raport vertex-pube/pube-sol,
perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu
valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în
genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)
– standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru
România (Pascanu I şi colab)
b) ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur,
genunchi, gambă, gleznă) – pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS),
conform anexei 3
c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeun sau la minim
4 ore de la ultima masă – valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea
terapiei cu burosumab
d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu,
fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani
e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate
f) dozare FGF23 – în cazuri selecţionate – vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei
PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL,

SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE)
Consideraţii generale
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul
pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara,
Oradea) numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână
înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus
alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă.
Doze
Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două
săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.
Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel:
După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică
la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus
alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută
aceeaşi doză.
_____________
*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului.
În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul
valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4
săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).
În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul
valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia
serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.
Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar
sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului,
la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).
Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU
BUROSUMAB
Clinic
– Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere – la interval de 6 luni
Paraclinic şi explorări complementare

Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex
– Examen FO şi RMN cerebral – în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză),
cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare
– Examen ORL şi audiogramă la nevoie

CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN
PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB
1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în
tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj,
Timişoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi
monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia
ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic.
2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:
În cursul primului an de terapie
– îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an)
– Normalizare valori fosfor
– Normalizare valori fosfatază alcalină
– Îmbunătăţire scor radiologic rahitism la 40/64 săptămâni
3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:
– Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau
– Viteza de creştere sub 2 cm pe an sau
– Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau
– Complianţă inadecvată sau
– Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului – pe parcursul terapiei

Prescriptori:
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele
mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot
continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse),
vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea
administrării şi a complianţei între evaluări.
Anexa 1
CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF
Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au
apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu.
Statură mică
Mers cu baza de susţinere largă
Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării
Anexa 2
CRITERII BIOLOGICE DE RHF
Calcemie normală/low normal
Hipofosfatemie
Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*)
Valori crescute ale fosfatazei alcaline
Valori normale/uşor crescute ale PTH
Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D
Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D
_____________
*) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric,
proteinuriei cu masă moleculară mică
Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1 – (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100
Anexa 3
CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM – scor Thacher (RSS) – apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei
pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil – 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).