L04AA10 – DCI SIROLIMUS

I. Indicații
Sirolimus este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală
pulmonară moderată sau funcţie pulmonară în declin.
II. Criterii de includere în tratament
– Diagnostic de limfangioleiomiomatoză determinat imagistic prin
• examen CT
Sau
• Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen citologic (sursă
toracică sau abdominală care relevă prezența celulelor epitelioide)
Sau
• Valori serice ale VEGF-D (factor de creștere a endoteliului vascular D) ≥ 0.8 ng/ml
– Vârsta peste 18 ani
– Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) ≤ 70% față de valoarea normală (postbronhodilatator)
III. Criterii de excludere din tratament
– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
– Paciente însărcinate sau care planifică o sarcină
Atenționări speciale:
– Valori anormale ale testelor hematologice și hepatice
– Funcție renală anormală
– Infecții intercurente la momentul inițierii terapiei
– Chilotorax
– Transplant pulmonar în antecedente
– Probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie a glucozei/galactozei sau deficit
de sucrază/izomaltază
– Probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie a
glucozei/galactozei
– Pacienţii cu hiperlipidemie deja instalată.
In situatiile enumerate este necesara o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de a se iniţia o
schemă de tratament imunosupresor care să includă Sirolimus
IV. Tratament
1. Doza iniţială trebuie să fie de 2 mg/zi.
Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecinţă
zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de
variabilitate, Sirolimus trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.
Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de
portocale. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.
2. Precautii de administrare
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Sirolimus la copii şi la adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au
fost stabilite. Experienţa existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Sirolimus la copii şi
adolescenţi.
Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal şi în ficat.
Sirolimus reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina
P (P-gp) localizată în intestinul subţire. De aceea, absorbţia şi eliminarea ulterioară ar putea fi influenţată
de substanţe care afectează aceste proteine.
Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimusşi cresc nivelurile acestuia, și includ anumite
antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite
medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, nicardipină), anumite
antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină), anumiţi inhibitori
de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir), antagoniști ai receptorilor
dopaminei (bromcriptină), cimetidină şi danazol.
Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimusşi reduc nivelurile serice ale acestuia.
Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice (rifampicina, rifabutina), sunătoarea (Hypericum
perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină.
Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este
recomandată.
Utilizarea concomitentă a Sirolimus cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de sindrom
hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT),
induse de inhibitorul de calcineurină.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În cazul pacienţilor
cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreţinere.
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii
cu insuficienţă hepatica. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, după o ajustare de doză sau după
doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentraţiei stabile datorată unui timp de
înjumătăţire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt
constatate concentraţii stabile la 3 determinări consecutive ale concentraţiilor minime de sirolimus.
Sarcina
Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide.
Sirolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie
utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului, precum şi timp de 12 săptămâni după
oprirea administrării Sirolimus.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilităţii apariţiei de
reacţii adverse la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe
modele animale au aratata ca in urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia
de radioactivitate în laptele.
Fertilitatea
La unii pacienţi cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei.
În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării.
Au fost raportate chisturi ovariene şi tulburări menstruale (inclusiv amenoree şi menoragie). La
pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. În unele
cazuri, chisturile ovariene şi tulburările menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu
Sirolimius.
Este necesara precautie in cazul in care pacientul primeste oricare din următoarele medicamente:
– orice alte medicamente imunosupresoare
– medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecţiilor, ca de exemplu
claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul,
fluconazolul, itraconazolul. Nu se recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină,
ketoconazol sau voriconazol.
– orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor
de inimă, incluzând nicardipina, verapamilul şi diltiazemul
– medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina, fenobarbitalul şi fenitoina −
medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum
cisaprida, cimetidina, metoclopramida
– bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson şi în diverse tulburări hormonale),
danazolul (utilizat în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de
exemplu pentru infecţia cu HIV şi hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir şi
telaprevir)
– Sunătoarea (Hypericum perforatum).
Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus.
V. Monitorizarea tratamentului
Concentraţiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de
zile, iar doza se va ajusta pentru a menţine concentraţiile între 5 până la 15 ng/ml.
La majoritatea pacienţilor ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate
simplă: noua doză = doza curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă).
Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentraţiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru
pot duce la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare lung. Odată ce doza de întreţinere de Sirolimus este ajustată, pacienţii trebuie să continue cu
noua doză de întreţinere timp de cel puţin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu
monitorizarea concentraţiei. Odată ce este obţinută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a
medicamentului trebuie efectuată cel puţin o dată la 3 luni.
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de Sirolimus în sângele integral la
pacienţii cu funcţie hepatică afectată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă
reducerea la jumătate a dozei de întreţinere din cauza clearance-ului scăzut. Deoarece aceşti pacienţi
prezintă un timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de
încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când
sunt atinse concentraţii stabile.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la >10% dintre pacienţi) sunt
trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecţia de tract
urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul
periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipaţia, greaţa, cefaleea, scaderea in greutate,
creşterea creatininemiei şi creşterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine.
Utilizarea Sirolimus poate conduce la o creştere a nivelurilor colesterolului şi trigliceridelor.
VI. Întreruperea tratamentului
– Funcție pulmonară alterată
– Agravarea bolii de fond (obiectivat imagistic și/ sau clinic)
– Efecte adverse severe
– Toxicități inacceptabile
În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai
mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca
tratament de lungă durată. Date dintr-un studiu prospectiv național desfășurat în Marea Britanie arată o
durata medie a tratamentului de 35,8 luni.
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face
de către medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.