L01XE23­-25 – DCI : COMBINAŢII (DABRAFENIBUM + TRAMETINIBUM)

09/05/2017

Indicaţie: Melanomul malign

I. Indicaţii:

Dabrafenib,  administrat  în  asociere  cu  trametinib,  este  indicat  în  tratamentul  pacienţilor  adulţi  cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600.

II. Criterii de includere

  • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
  • Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
  • Prezenta mutatiei BRAF V600
  • Pacienţi cu determinări  secundare  cerebrale  stabile  din  punct  de  vedere  neurologic  (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul iniţierii tratamentului cu dabrafenib si trametinib)

III. Criterii de excludere

  • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
  • Pacienta care alăptează (sarcina este o contraindicaţie relativa ­ vezi mai jos punctul IV)
  • Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF

IV. Tratament

    Evaluare pre-terapeutică:  

  • Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
  • Confirmarea histologica a diagnosticului
  • Statusul mutant al BRAF V600
  • Examen ORL
  • Examen ginecologic si urologic
  • Evaluare cardiologica (datorita riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo­embolice)
  • Evaluare biologica a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz

    Doze, tehnica administrare, valabilitate:

  • Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
  • Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.
  • Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient.

    Doze omise 

    În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore. 

    Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează numai doza de trametinib dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză 

    Mod de administrare 

    Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. 

    Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie cu doza de seară de dabrafenib. 

    Grupe speciale de pacienţi

    Copii şi adolescenţi – Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare. 

    Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). 

    Insuficienţă renală – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. 

    Insuficienţă hepatică – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatica şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. 

    Pacienţi cu metastaze cerebrale – condiţia necesara pentru iniţierea tratamentului cu dabrafenib si trametinib la aceşti pacienţi este ca aceştia sa fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixa de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienţii trebuie sa prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante daca acesta a fost iniţiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior si nu a mai prezentat stări convulsivante in ultimele 4 săptămâni. 

    Sarcina – Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. 

    Asocierea cu alte medicamente

    Administrarea concomitentă a dabrafenib cu warfarină determină scăderea ratei de expunere a warfarinei. Atunci când dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesară precauţie şi trebuie avută în vedere monitorizarea INR 

    Administrarea concomitentă a digoxinei cu dabrafenib poate determina scăderea expunerii digoxinei. Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizarea suplimentară a digoxinei când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib 

    Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 şi CYP3A4. Asocierea cu inductori potenţi ai acestor enzime trebuie evitată pe cât posibil, deoarece aceşti agenţi pot diminua eficacitatea dabrafenib (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) 

    Medicamentele care constituie inhibitori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 pot să crească concentraţiile de dabrafenib. Este necesară precauţie atunci când dabrafenib este administrat împreună cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir) 

    Agenţii care măresc pH-ul gastric pot reduce biodisponibilitatea dabrafenib şi astfel trebuie să fie evitaţi pe cât posibil 

    Modificarea dozei

    Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor adverse – Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: 

    Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) – Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice. 

    Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 – Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia. 

    Grad 4 – Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 şi reduceţi doza cu un nivel la reluarea acestuia. 

    Reducerea dozei de dabrafenib administrat in monoterapie sau în asociere cu trametinib

    Doza iniţială – 150 mg de două ori pe zi 

    Prima reducere a dozei – 100 mg de două ori pe zi 

    A doua reducere a dozei – 75 mg de două ori pe zi 

    A treia reducere a dozei – 50 mg de două ori pe zi 

    Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib 

    Doza iniţială – 2 mg o dată pe zi 

    Prima reducere a dozei – 1.5 mg o dată pe zi 

    A doua reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi 

    A treia reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi 

V. Monitorizarea tratamentului:

  • Examen imagistic ­ examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8­12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET­CT).
  • Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2­lea cancer; in acelaşi scop, examen ginecologic si urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic
  • Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2­a neoplazie maligna poate apărea atât în timpul cat si după oprirea terapiei.

VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporara sau definitiva a tratamentului si / sau modificarea dozelor

Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) ­ soluţia terapeutica este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu / fără trametinib, fără ajustarea dozei.

Melanom primar, nou apărut ­ aceste cazuri  pot fi  tratate prin excizie şi  nu necesită modificarea tratamentului.

O alta neoplazie maligna / recurentă non­cutanată ­ pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate sa apară o a 2­a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non­cutanat al capului şi al gâtului; in timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot sa apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; in timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot sa apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorita acestor riscuri este necesara o evaluare atenta, periodica, prin examen ORL, examen CT al toracelui si abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea si la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2­a neoplazii cu mutatie BRAF, impune intreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Hemoragie ­ evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii letale, au avut loc la pacienţii cărora li s­a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.

Afectare vizuală ­ uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamaţia oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei  locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaţei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

Pirexie ­ a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere.Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă ­ s­a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.

Insuficienţă renală ­ dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină>1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context.

Evenimente hepatice ­ se recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.

Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită ­ dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeaşi doză.

Erupţii cutanate tranzitorii ­ nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib. Rabdomioliză ­ nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib

Pancreatită ­ pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.

Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) ­ dacă pacienţii prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib şi dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate fi letală.

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

  • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clini
  • Toxicitate semnificativa care impune intreruperea definitiva a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.
  • Decizia medicului sau a pacientului

VIII. Prescriptori

Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de catre medicii de familie desemnati.

Autor: FormareMedicala.ro

0 Comentarii

Postati un comentariu
Nu includeti denumiri de medicamente in mesaj.

Pe acelasi subiect:

O echipa OMS se afla in Vaslui pentru o documentare privind epidemia de rujeola

CNAS face precizari despre eliberarea retetelor compensate si gratuite

36 de cazuri noi de rujeola inregistrate saptamana trecuta

7 romani au fost rapusi de gripa

MS vrea sa infiinteze Agentia Nationala de Informatizare a Sanatatii