L01XC18 DCI PEMBROLIZUMABUM

05/08/2020

L01XC18 DCI PEMBROLIZUMABUM

Citeste mai mult: https://www.formaremedicala.ro/l01xc18-dci-pembrolizumabum-3/

DCI PEMBROLIZUMABUM
A. Cancerul pulmonar
I. Indicații
– în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul
decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la
adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%,
fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si
ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților
nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
– în asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru
tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici
(NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid, metastatic, fără mutații
tumorale EGFR sau ALK pozitive.
– In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul de
primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării
internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:
• in monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall
cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un
scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat , efectuat printr-o testarevalidată
• In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina
(Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici
(NSCLC, non- small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, in absenta
mutațiilor EGFR sau ALK si independent de scorul PD-L1 .
o Pacienții aflați in prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul
decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non
epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, in egala
măsura, atât pentru Pembrolizumab in monoterapie, cât și pentru
Pembrolizumab in asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație
directa intre cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arata
diferențe semnificative intre cele doua protocoale, din punct de vedere al
eficacității).
o Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie sa fie ghidata de profilul de
siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu
chimioterapia
• In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul
de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall
cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1
• Vârsta peste 18 ani
• Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienții
• sarcina si alăptare
• mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR
si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților
nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
• In cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC; status de
performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune
sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a
necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate
severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament
imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului
potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești
pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile
potențiale.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IV
• Confirmarea histologica a diagnosticului
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Doza:
• 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la
interval de 3 săptămâni; sau
• 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval
de 6 săptămâni – numai pentru indicația de administrarea in monoterapie
(tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici,
metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional
(STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive)
• Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau
paclitaxel / nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze si ritm de
administrare)
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la
apariția toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea
inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni
mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date
imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea
tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. In aceste situații,
repetarea examenelor imagistice va fi efectuata cat mai devreme posibil (intre 1-3 luni),
pentru confirmarea / infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea
sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de
siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab
trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima
doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost
redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei
reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4,
mediată imun
Grupe speciale de pacienți:
Insuficienţă renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între
pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală.
Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă
administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficienţă hepatica
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea
pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică
normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau
severă.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție
de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
• Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude
alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe
dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical
adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab
Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave
reacții adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate
administrării în perfuzie
Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab
au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab,
administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun
au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care
afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată
evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de
gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi
trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată
întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor
limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au
putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor
imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză
administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică
de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii
adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4,
mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită.
Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența
altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială
de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia);
administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă
definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
Colită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie
excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză
inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia);
administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi
întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de
perforație gastro-intestinală.
Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul
iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor
de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţială de
0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad
≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de
severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv
administrarea pembrolizumab.
Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse
alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥
2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a
acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea
pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul
nefritei de gradul 3 sau 4.
Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii
severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și
hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție
hormonală pe termen lung. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi
simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor
suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței
corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi şi în funcţie de starea
clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice
trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu
tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de
pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei.
Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura
tratament hormonal de substituție corespunzătoare. Pacienții trebuie monitorizați pentru
depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul
diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea
pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul
iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor
clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament
de substituție fără întreruperea tratamentului și fărăutilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul
poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de
grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este
necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai
mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea
trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni
trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Alte reacţii adverse mediate imun:
În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic,
incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei
după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré,
sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare
inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse,
administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Reacții asociate administrării în perfuzie :
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei
şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare
sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în
condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și
antihistaminice ca premedicație.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții
adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului
clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie
evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de
boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri,
nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica,
după 4 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul
tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului
• Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei
reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun
ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea
pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
B. Melanom malign
I. Indicație
Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacientii
adulti.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat
histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a
certifica încadrarea in stadiile avansate de boala
• Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)
• Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si
stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison
(ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)
• Pacienti pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse
financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament
III. Criterii de excludere
• Insuficiență hepatică moderată sau severă
• Insuficienţă renală severă
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
• Sarcina si alaptare
• Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau
antiCTLA4 etc).
• Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV,
hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară
interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu
corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali;
pacienti cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de
reacţii adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau
toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison
sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observația de mai jos)
Observatie: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a comorbiditatilor,
tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în
condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat
individual de catre medical curant.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala
• Confirmarea histologica a diagnosticului
• Evaluare biologica – in funcție de decizia medicului curant
Doza:
Pembrolizumab in monoterapie – doza recomandata este de 200mg, administrata sub
forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni
SAU in doza de 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute,
la interval de 6 săptămâni
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau
până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la
apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială
tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele
luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a
bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii
tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea
farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării
pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul
reacţiilor adverse mediate imun
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea
sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de
siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab
trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima
doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică
de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei
reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4,
mediată imun
Grupe speciale de pacienți:
Insuficienţă renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinicreferitor la clearance-ul pembrolizumab între
pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală.
Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă
administrarea la pacienții cu insuficiență renala severă Insuficienţă hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea
pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică
normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție
de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa,PET-CT).
• Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude
alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult
interdisciplinar.
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe
dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical
adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab
Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun și reacțiile
severe asociate administrării în perfuzie
Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab
au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab,
administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun
au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care
afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată
evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de
gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi
trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată
întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor
limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au
putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor
imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză
administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii
adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4,
mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită.
Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența
altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială
de 1- 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia);
administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă
definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
Colită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie
excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză
inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia);
administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi
întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de
perforație gastro-intestinală.
Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul
iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor
de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţială de
0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad
≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de
severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv
administrarea pembrolizumab.
Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse
alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥
2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a
acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea
pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul
nefritei de gradul 3 sau 4.
Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii
severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și
hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție
hormonală pe termen lung.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv
hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze.
Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați
corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar
în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când
evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar,
continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea
treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate
pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de
diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi
trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la
obţinerea controlului metabolic .
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul
iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor
clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament
de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul
poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de
grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este
necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai
mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea
trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate
pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Reacții asociate administrării în perfuzie:
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei
şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare
sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în
condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și
antihistaminice ca premedicație.
Alte reacţii adverse mediate imun:
În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic,
incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei
după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré,
sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare
inflamatorii în parenchimul cerebral
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie
amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid
a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții
adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului
clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie
evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de
boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de
cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea
imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a
volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea
tratamentului.
• Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei
reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată
imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după
informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
C. CARCINOAME UROTELIALE
I. Indicație
Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local
avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine
săruri de platină.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Carcinom urotelial avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat
histologic si tratat anterior, pentru aceasta indicație, cu un regim pa baza de săruri de
platina;
• Sunt eligibili si pacienții care au beneficiat de tratament anterior cu un regim pe baza
de săruri de platina, administrat ca tratament neoadjuvant/adjuvant si care prezinta
recurență/progresie a bolii în interval de maxim 12 luni după terminarea tratamentului
respectiv.
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a
certifica încadrarea in stadiile avansate de boala
• Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)
• Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si
stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison
(ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)
• Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare),
cu răspuns favorabil la acest tratament
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
• Sarcina si alăptare
• Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV,
hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară
interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu
corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali;
pacienți cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente
de reacții adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4
sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi
prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observația de
mai jos)
Observație: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a comorbiditatilor,
tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în
condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat
individual de către medical curant.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala
• Confirmarea histologica a diagnosticului
• Evaluare biologica – in funcție de decizia medicului curant
Doza:
Pembrolizumab in monoterapie – doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma
unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de
400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6
săptămâni.
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau
până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la
apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială
tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele
luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a
bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii
tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea
farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării
pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul
reacţiilor adverse mediate imun
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea
sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și
tolerabilitate.
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab
trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
• Administrarea poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Medicamentul va fi oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3,
mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun
Grupe speciale de pacienți:
Insuficienţă renală si/sau hepatica
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între
pacienții cu insuficienţă renală ușoară/moderată și cei cu funcţie renală normală.
Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă.
Nu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între
pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a
fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată/severă.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție
de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa,PET-CT, etc).
• Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude
alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult
interdisciplinar.
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Noțiuni si reguli generale
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe
dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical
adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab.
Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile
severe asociate administrării în perfuzie.
Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu
pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu
pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile
adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse
mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată
evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de
gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi
trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată
întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor
limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au
putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor
imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză
administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii
adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4,
mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită.
Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența
altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială
de 1- 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia);
administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă
definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
Colită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie
excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză
inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia);
administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi
întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de
perforație gastro-intestinală.
Hepatită mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul
iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor
de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţială de
0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad
≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de
severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv
administrarea pembrolizumab.
Nefrită mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse
alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥
2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a
acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea
pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul
nefritei de gradul 3 sau 4.
Endocrinopatii mediate imun.
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii
severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și
hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție
hormonală pe termen lung.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv
hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze.
Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați
corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar
în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când
evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar,
continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea
treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate
pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome
de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi
trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la
obţinerea controlului metabolic .
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul
iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor
clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament
de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul
poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de
grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este
necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai
mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea
trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate
pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Reacții asociate administrării în perfuzie.
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei
şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare
sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în
condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și
antihistaminice ca premedicație.
Alte reacţii adverse mediate imun.
În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic,
incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei
după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré,
sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare
inflamatorii în parenchimul cerebral
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie
amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în
decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne
la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții
adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului
clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie
evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de
boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri,
nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica,
după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul
tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea
tratamentului.
• Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei
reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată
imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după
informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
D. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHc)
INDICAŢII:
– tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la
care transplantul autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin
(BV) au eșuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului
tratamentului cu BV – în monoterapie.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
– varsta peste 18 ani
– pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul
autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau
care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV.
CRITERII DE EXCLUDERE:
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
TRATAMENT:
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă
în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
 Doza recomandată
o 200 mg la interval de 3 săptămâni sau
o 400 mg la interval de 6 săptămâni
administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
• manipularea medicamentului înainte de administrare şi administrarea se va face
conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
• NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
 Durata tratamentului
Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până
la apariţia toxicităţii inacceptabile.
 Modificarea dozei
o NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
o poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi
tolerabilitatea individuală; recomandari în Tabelul 1:
Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab

Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente
Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).
• Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de
12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza
zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în
interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv.
Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat
miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută.
Cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab
trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de
gradul 3.
La pacienții cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea
pembrolizumab trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
– Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
o Examen clinic
o Hemoleucograma
o Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe
renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
o Examene imagistice
– În timpul şi după terminarea tratamentului:
o Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament
poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de
pembrolizumab.
o Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a
exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
REACŢII ADVERSE:
a. REACŢII ADVERSE MEDIATE IMUN:
– majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu
pembrolizumab sunt reversibile și gestionabile prin întreruperea tratamentului cu
pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere
– pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat
sau sistem
– în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată
în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
– în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab
trebuie amânată şi trebuie administrați corticosteroizi.
– după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a
corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea
reacţiei adverse.
– la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu
corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare
sistemice.
– administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima
doză administrată dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
– administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei
reacţii adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate
de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de
substituție hormonală.
 Pneumonită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită.
Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă
prezența altor cauze.
Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2
mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia).
Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și
întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul
2 recurente.
 Colită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și
trebuie excluse alte cauze.
Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de
1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia).
Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau
gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3.
Trebuie luat în considerare riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
 Hepatită mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a
simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi
în orice moment în funcţie de evoluţia clinică)
Trebuie excluse alte cauze.
Trebuie administrați corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de
gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent,
urmată de scăderea treptată a dozelor și, în funcție de severitatea creșterii valorilor
enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab.
 Nefrită mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie
excluse alte cauze de disfuncție renală.
Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2
mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, în
funcție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie
amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3
sau gradul 4.
 Endocrinopatii mediate imun.
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii
severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză
diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.
În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție
hormonală pe termen lung.
o insuficienţă suprarenală (primară și secundară); hipofizită.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor
de insuficienţă suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse
alte cauze.
Pentru tratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi şi,
în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală.
În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie
amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu
tratament de substituție hormonală.
Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienței
suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei.
Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în
considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei.
Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a
asigura tratament hormonal de substituție corespunzător.
o diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi
simptome de diabet zaharat.
Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina.
Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de
tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea
controlului metabolic.
o tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită.
Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a
semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii
tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia
clinică).
Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea
tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor.
Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic.
În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie
amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1.
Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a
asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care sau
ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de
substituție hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării
pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a
corticoterapiei.
În caz contrar, tratamentul trebuie intrerupt.
 Reacţii adverse cutanate mediate imun.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe și trebuie
excluse alte cauze.
În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab
trebuie amânată în cazul reacțiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1
sau întreruptă definitiv în cazul reacțiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administrați
corticosteroizi.
În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică
(NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o
unitate specializată pentru evaluare și tratament.
În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie
întreruptă definitiv.
Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un
pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare
de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
 Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită,
sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză și
encefalită.
În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea
pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și
trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima
doză dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei
reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4,
mediată imun.
În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barré de gradele 3 sau 4,
administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.
 Reacții adverse legate de transplant
Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen)
a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab
Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au
fost observate la pacienții cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea
anterioară la pembrolizumab.
Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale
ale TCSH și a riscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie
efectuată pentru fiecare caz în parte.
b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab
La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariția BGcG acută,
inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab.
Pacienții care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc
crescut de apariție a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab.
La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul
tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariție a BGcG.
• Pentru subiecții cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea
pembrolizumab la pacienții care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât
eșecul la chimioterapia de salvare sunt limitate.
După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab
poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate.
 Reacţii legate de administrarea perfuziei.
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse
severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie.
În cazul reacțiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă
administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab.
Pacienții cu reacții adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot
continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată
în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
 Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare
înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a
interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab.
Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați
corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse
mediate imun.
De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca premedicație, atunci când
pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică
și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.
 Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei
doze de pembrolizumab.
 Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o
IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în
dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în
care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab.
 Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât
este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nounăscuți/
sugari nu poate fi exclus.
Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată
având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu
pembrolizumab pentru mamă.
 Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje.
La unii pacienţi, s-a raportat apariţia amețelii și fatigabilității după administrarea
Pembrolizumab.
PRESCRIPTORI:
• Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.”

Autor: FormareMedicala.ro

0 Comentarii

Postati un comentariu
Nu includeti denumiri de medicamente in mesaj.

Cele mai noi stiri:

Comisar european, despre pandemia Covid-19: In unele state membre, situatia este mai rea decat in martie

Legea privind educatia sanitara in scoli, constitutionala

Sapte state UE, printre care si Romania, starnesc ingrijorare in Europa privind evolutia epidemiei Covid-19

In urmatoarea perioada, 25.000 de cutii de Euthyrox vor fi importate in Romania

Peste 1.700 de studenti straini din 90 de tari s-au inscris la admitere la UMF “Iuliu Hatieganu” din Cluj