L01XC17 DCI NIVOLUMABUM

04/08/2020

L01XC17 DCI NIVOLUMABUM

Citeste mai mult: https://www.formaremedicala.ro/l01xc17-dci-nivolumabum-2/

DCI NIVOLUMABUM
1. Indicaţie: Melanomul malign
I. Indicaţii:
Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulţi, în
doua situații:
1. Indicația 1 – pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil
sau metastazat), in monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este
indicata mai ales la pacienții cu expresie redusa a PD-L1 la nivelul celulelor
tumorale) – indicație de tratament cu intenție paleativă.
2. Indicația 2 – pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boala, la care sau
îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală – indicație de
tratament cu intenție adjuvantă.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă:
A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat
histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard)
pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala
• Status de performanta ECOG 0-2*
• Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie
tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a
10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observația de mai jos)
Nivolumabum se administrează in monoterapie.
B Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat
histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard)
pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala
• Status de performanta ECOG 0-1

• Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie
tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10
mg prednison (ca doza de întreținere)
la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, in dozele si pe
durata prevăzuta in protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvanta:
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de
radicalitate (inclusiv adenopatii si/sau leziuni secundare la distanta)
• Absenta semnelor de boala (clinic si imagistic), după intervenția chirurgicala,
înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.
• Status de performanta ECOG 0-2
III. Criterii de excludere – valabile pentru ambele indicații
• Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
• Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1
sau antiCTLA4 etc) – boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic,
anterior episodului actual.
• Prezenta unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism
auto- imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu
necesita tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație
pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*
• Boala interstițială pulmonara simptomatica*
• Insuficienta hepatica severa*
• Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ
– determinare viremie)*
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitenta
(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg
de prednison)*
* Observație:
Pentru pacienții cu status de performanta ECOG > 2, determinări secundare
cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara preexistentă,
afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare,
necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau
echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa
semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu
exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice

pivot.
Deoarece nu exista o alternativa terapeutică eficienta pentru indicaţia curenta
(mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab in monoterapie
poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de
pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată
individual, pentru fiecare caz in parte.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala
interstiţială pulmonara simptomatica, Insuficienta hepatica severa, Hepatita virala C
sau B in antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o
afecțiune concomitenta(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât
echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații):
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC si IV
• Confirmarea histologica a diagnosticului
• Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3,
T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serica, si alţi parametrii in funcţie
de decizia medicului curant
Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție
paleativa:
Nivolumab in monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2
săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60
minute, in perfuzie intravenoasă.
Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează in asociere
cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg
administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare
3 saptamani pentru primele 4 administrări, urmata de faza a doua de administrare a
Nivolumab in monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie
administrată:
– la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumabipilimumab,
dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau
– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumabipilimumab,
dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul cu nivolumab atât in monoterapie cat si in asociere cu ipilimumab
trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei
toxicități inacceptabile.
Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție

adjuvanta:
Doza pentru indicația adjuvanta este de 240mg la 2 săptămâni, pe durata a 30
minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.
În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12
luni.
Grupe speciale de pacienți:
Pacienții care urmează o dietă cu restricţie de sodiu – fiecare ml din acest medicament
conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani
nu au fost încă stabilite. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare
Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de
ani).
Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a
putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipienta. Datele
provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate
pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi.
Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi
orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice
valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară
amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul
individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie
întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesara de metilprednisolon administrat intravenos este de 1-4

mg/kgc, in funcţie de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.
• Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri
(per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice –
pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia
hepatitica, etc
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul
în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida
utilizării corticosteroizilor.
• Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii
imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în
scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată
că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului
cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea
răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte
investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie
osoasa,PET-CT).
• Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a
exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă
consult interdisciplinar.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după
administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie
poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%),
erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii
AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii
creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Reacţii adverse frecvente (intre 1% si 10% incidenta): infecţii ale tractului respirator
superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism,
hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică,
cefalee, ameţeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită,
vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie,

durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea
valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie
Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenta): reacţie anafilactică,
hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită,
cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom
miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită,
aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee,
nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală
Efecte secundare (toxicitate) specifice – mediate imun
• Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat
cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv
decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si
radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice
(de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze),
dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de
metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea
nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de
metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se
obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de
corticosteroid până la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi
tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri
severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea
diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta
de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi
cele asociate bolii.
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu
nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de
metilprednisolon.

În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi
iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După
ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a
corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o
ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În
cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză
echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua
administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost
necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în
pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la o doză
echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie
întrerupt permanent.
• Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri
de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi
simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele
infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor
sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie
iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau
bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste
valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză
echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua
administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost
necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în
pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze
echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie
întrerupt permanent.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab,
s- au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru
nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri

asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele
asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu
nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză
echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon
În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie
amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă
cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o
agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie
crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de
metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat
endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană,
hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale
funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului
şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de
oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale
tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot
fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de
fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate
imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi
trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi
trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în
doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul
în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate
relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost
necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura
utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.
În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea
nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este
necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon
trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu

corticosteroid.
În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie
iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în
doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul
în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua
administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost
necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie
continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.
În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi
trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină.
Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a
substituţiei cu insulină.
• Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au
observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun.
În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe
trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de prednison.
Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care
au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în
cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
• Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu
doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite,
au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare,
neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom
Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse
mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării
etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse,
trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După
ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a
corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul
recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii
adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.
Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii
severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de

administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat
tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi
trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta
beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare
simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de
apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral
puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea
tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si
numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare
simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.
• Tratamentul cu intenție de adjuvanta se va opri după 12 luni, in absenta
progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii
adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun
ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea
pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
!!ATENTIE – S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de
reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă
semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu
nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creștere documentata la interval
de 4-8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog.
2. Indicație: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC,
non- small cell lung cancer)
I. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronhopulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul
anterior cu chimioterapie, la adulți.

Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local
avansat/metastazat, confirmat histologic
• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de
chimioterapie
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o
analiza atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
• Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament
specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv
sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita
tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru
nivolumab*
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune
concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât
echivalentul a 10 mg de prednison)*
• Boala interstițială pulmonara simptomatica*
• Insuficienta hepatica severa*
• Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ –
determinare viremie)*
* Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate,
netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă,
afecțiuni autoimune pre-existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic,
tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in
doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus
B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după
tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot. La acești pacienți
nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor, pentru
aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-

beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz inparte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat –
este obligatorie evaluarea imagistica înainte de inițierea imunoterapiei,
evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in urma liniei 1
de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea
imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii
imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina,
creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza si / sau lipaza, funcția
tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K),
precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe
durata a 30 minute administrat intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii
clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți – siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani
nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata
utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de
ani).
Insuficiență renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a
putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite
de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a

permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab
trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată
(bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice
valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a
transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea
sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de
siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie
întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4
mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul
în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida
utilizării corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice,
după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: antidiareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de
săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic,
antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru
reacția hepatitica, etc
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata
tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12
săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații
imagistice: scintigrafie, RMN, etc
• Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după
administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate
apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare
mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie,
etc).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția

cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor
adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune
pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea
semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită:
modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat,
infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele
asociate bolii.
Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții
trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt
durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie
excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie
monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum
sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale.
Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită
severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea
semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea
pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale
creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism,
hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză
diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe
care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ)
și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar
simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul
direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a
dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea
definitivă a tratamentului
Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze
diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost
raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie

autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom
miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie
efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor
cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea
nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua
administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu
nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun
severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții
severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune
viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și
administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei
reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse
mediată imun ce pune viața în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog.
3. Indicație: Carcinomul renal avansat
I. Indicații
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal
avansat după terapie anterioară, la adulți.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul
avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu
excepția celor uroteliale)

• Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior
specific pentru carcinomul renal
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o
analiza atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
• Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament
specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv
sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita
tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru
nivolumab*
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune
concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât
echivalentul a 10 mg de prednison)*
• Boala interstițială pulmonara simptomatica*
• Insuficienta hepatica severa*
• Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ –
determinare viremie)*
∗Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate,
netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecțiuni
autoimune pre-existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente
imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in doza mai
mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C
tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul
specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare,
nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi
utilizat cu precauție, chiar si inabsența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o
analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare
caz in parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat –
este obligatorie evaluarea imagistica înainte de inițierea imunoterapiei,

evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in urma liniei 1
de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea
imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii
imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina,
creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza și / sau
lipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma
serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe
durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute
administrat intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii
clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți – siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani
nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata
utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de
ani).
Insuficiență renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a
putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite
de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a
permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab
trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată
(bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice
valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a
transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare

• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea
sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de
siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie
întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4
mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul
în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida
utilizării corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice,
după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: antidiareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de
săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic,
antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru
reacția hepatitica, etc
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata
tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12
săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații
imagistice: scintigrafie, RMN, etc
• Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după
administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate
apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare
mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie,
etc).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția
cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor
adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială,
inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si
radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de
exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și

hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați
pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală
și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele
infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru
depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea
concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse
cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții
trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită
și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale
concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență
suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat
cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET),
unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice
tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate
specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe
parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile
clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții
adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza
nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În
cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare
adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza
severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și
administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab

după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit
definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei
reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În
cazul unei reacții severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea
perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical
adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei
reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse
mediată imun ce pune viața în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog
4. Indicaţie: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant
autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin – în
monoterapie
I. INDICAŢII
Nivolumab este indicat în monoterapie îpentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule
stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin .
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
– pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după
transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin
III. CRITERII DE EXCLUDERE:
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
IV. TRATAMENT:

Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în
utilizarea medicamentelor antineoplazice.
• Doza recomandată:
o 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute
– Ajustări ale dozei:
o NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
o Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie
de siguranţa şi tolerabilitatea individuală – recomandari:

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente
Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4).
o În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi
administraţi corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.
o În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează
corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se
va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea
rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.
o Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în
cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în
pofida utilizării corticosteroizilor.
o Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării
imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente
imunosupresoare.
o La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza
profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste.
o Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei
oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse
mediate imun care pune viaţa în pericol.
– Mod de administrare:
o Nivolumab se administrează numai intravenos sub forma de perfuzie pe
durata unui interval de 30 de minute.
o NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

o Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu
legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.
o Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma
soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de
1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru
preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru
preparate injectabile.
o Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform
instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
• Durata tratamentului:
o Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic
sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
– Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
o Examen clinic
o Hemoleucograma
o Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină),
probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
o Examene imagistice
– În timpul şi după terminarea tratamentului:
o Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la
administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu
nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea
utilizării acestuia.
o Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate
sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
VI. REACŢII ADVERSE:
a. Reacţii adverse mediate imun:
În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în
vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
• Pneumonită mediată imun.

o S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară
interstiţială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive
pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi
focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie.
Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Colită mediată imun.
o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale
colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în
materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Hepatită mediată imun.
o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor
sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi
cele asociate bolii.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun.
o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor
sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă
cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie
excluse cauzele asociate bolii.
• Endocrinopatii mediate imun.
o În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe,
inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită,
diabet zaharat şi cetoacidoză diabetica.
o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor
endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul
tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe
baza evaluării clinice).
o Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale,
dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială
sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum
metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond.
o Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu
excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
• Erupţii cutanate mediate imun.
o Trebuie manifestata precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea
nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă

sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte
medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
• Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie
autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré,
sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita,
miocardita si rabdomioliza).
b. Reacţii legate de administrarea perfuziei.
o În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie
întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.
o Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab
sub supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor
locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii.
VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
– S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii
tumorii sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de
reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu
nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când
progresia bolii este confirmată.
– Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic
de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai
mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă
acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate
trebuie facută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de
celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor
legate de transplant.
– Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă
care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul
clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive
eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.
– La femeile care alaptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de
a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru
copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
– Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie
să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje

până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un
impact negativ asupra lor.
– Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest
medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu
– Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii
imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab,
din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia
sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării
nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.
VIII. PRESCRIPTORI:
– Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.
5. Indicație: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansate
I. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de
cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau
după terapie pe bază de săruri de platină.
Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta
indicatie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucala, faringe,
laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap si gat),
recurent/metastazat, confirmat histologic
• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de
chimioterapie pe baza de săruri de platina
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
• Pacienta însărcinată sau care alăptează

Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza
atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
• Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament
specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv
sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita
tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentrunivolumab*
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta
(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de
prednison)*
• Boala interstițială pulmonara simptomatica*
• Insuficienta hepatica severa*
• Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ –
determinare viremie)*
*Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate
sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecțiuni
autoimune pre-existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente
imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in doza mai
mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C
tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul
specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot. La acești pacienți
nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor pentru aceste
grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu,
efectuată individual, pentru fiecare caz inparte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat –
este obligatorie evaluarea imagistica (+/- consult specialitate ORL / chirurgie
BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească /
sa susțină progresia bolii in timpul sau in urma liniei 1 de tratament cu
chimioterapie pe baza de săruri de platina. Se recomanda ca evaluarea
imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii
imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina,

creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza si / sau lipaza, funcția
tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K),
precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe
durata a 30 minute administrat intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii
clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
!!ATENTIE – S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de
reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă
semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu
nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creștere documentata la interval
de 4-8 săptămâni).
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți – siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani
nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata
utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de
ani).
Insuficiență renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a
putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite
de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a
permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab
trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată
(bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare
a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a
transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare

• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea
sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de
siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie
întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4
mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul
în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida
utilizării corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice,
după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: antidiareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de
săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic,
antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru
reacția hepatitica, etc
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluției bolii – examenul CT / RMN trebuie efectuat regulat pe
durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval
de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor
investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc
• Consultul de specialitate ORL / chirurgie BMF este necesar, alături de
evaluarea imagistica, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
• Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după
administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate
apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare
mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie,
etc).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția
cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor
adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau
afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru

depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru
pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de
geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și
cele asociate bolii.
Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții
trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt
durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie
excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie
monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum
sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale.
Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită
severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru
depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală.
Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice
ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism,
hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză
diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe
care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson
(SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală.
Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit
și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă
pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată
oprirea definitivă a tratamentului
Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze
diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost
raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie
autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré
sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate,
trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii
altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar
administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate

relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.
Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții
adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune
viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții
severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune
viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab
și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei
reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse
mediată imun ce pune viața în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog.”

Autor: FormareMedicala.ro

0 Comentarii

Postati un comentariu
Nu includeti denumiri de medicamente in mesaj.

Cele mai noi stiri:

Webinar medical | Actualitati in managementul neuropatiei diabetice

Petitie prin care se solicita raportarea infectiilor din spitale

Webinar medical gratuit | Fierul, energia si contractilitatea

Spitalul “Victor Babes” Timisoara a primit un analizator automat de imunologie

FDA a aprobat un test Covid care detecteaza prezenta anticorpilor si nivelul de protectie asigurat de acestia