L01XC02 DCI RITUXIMABUM

04/08/2020

L01XC02 DCI RITUXIMABUM

Citeste mai mult: https://www.formaremedicala.ro/l01xc02-dci-rituximabum/

DCI RITUXIMABUM
I. INTRODUCERE
I.1. Definiție/Nomenclatură
Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice
multisistemice, caracterizate prin inflamația necrotică pauci-imună a peretelui vaselor
mici definite ca artere mici intraparenchimatose, arteriole, capilare și venule și asociate
cu prezența de anticorpi circulanți anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în
aproximativ 80-96% dintre pacienți.
În conformitate cu 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference
Nomenclature of Vasculitidis vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entități
clinico-patologice:
– granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază
vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite
imune, inflamație granulomatoasă necrotică a tractului respirator și inferior,
glomerulonefrita necrotică fiind frecventă;
– poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită
necrotică și frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a
vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune în absența
inflamației granulomatoase;
– granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss,
care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau
fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică și bogată în
eozinofile, alături de astm, polipi nazali și eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai
frecvent când este prezentă glomerulonefrita;
– vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita
ANCA pozitivă limitată renal).
Țintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect
citoplasmatic (c-ANCA) și mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la
imunofluorescență indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele
neutrofilelor și în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici
inducând activarea celulară și distrucția peretelui vascular. Alte proteine intracelulare
neutrofilice care pot fi ținte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G,
lactoferina și lizozimul.
Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2
antigene țintă în vasculite PR3-ANCA pozitive și vasculite MPO-ANCA pozitive, ceea
ce definește mai bine grupe omogene de pacienți decât elementele clinico-patologice
prezentate și lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu
sunt încă identificați.
Există frecvențe diferite a PR3-ANCA și MPO-ANCA în diferitele tipuri de
vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienții cu GPA au PR3-ANCA și 20% au
MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecțiile
bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) și siliciu au fost implicați
în pozitivitatea ANCA.
I.2. Epidemiologie
Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu
morbiditate și mortalitate crescute secundare evoluției ciclice cu remisiuni și recăderi și
reacțiilor adverse secundare medicației utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA
pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri.
În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA și PAM sunt cele mai
frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) și, din acest motiv, deși preocupările
terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt
identice. Ratele de incidență anuală pentru GPA, PAM și GEPA sunt respectiv 2,1-14,4,
2,4-10,1 și 0,5-3,7/milion, prevalența vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46-184/milion
. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru GPA, PAM și GEPA sunt estimate a fi respectiv
74-91%, 45-76% și 60-97%
II. DIAGNOSTIC/EVALUARE
II.1. Diagnostic
Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic
validate pentru vasculitele ANCA pozitive și că ANCA nu au specificitate de 100%
pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive
rămâne încă o provocare.
Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA
fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-
ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu
variate simptome/semne clinice și investigații paraclinice inclusiv de tip imaging
evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală,
pulmonară, tisulară, sinusală) cu identificarea vasculitei vaselor mici sau medii cu sau
fără evidențiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă „standardul de aur” în
diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.
II.2.Evaluare
Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activității bolii,
evaluarea afectării structurale a diverselor organe și sisteme afectate și evaluarea
stării de sănătate.
Evaluarea activității bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe
Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii
cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari
indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin activă
Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe
Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa
2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă
sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin distructivă, fără a putea
discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea
medicamentoasă
Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3)
III. TRATAMENT
III.1. Principii terapeutice
Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care
caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de
boală necesită tratament, selecția terapiilor fiind făcută în funcție de forma de boală,
terapiile anterioare, complicațiile induse de boală sau de tratament și caracteristicile
individuale ale pacientului.
Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidității și
mortalității în acest grup de boli, transformându-le din boli potențial fatale fără tratament
în boli cronice, cu remisiuni și recăderi sub tratament.
Având în vedere prevalența crescută a GPA și a PAM versus GEPA, în ciuda
suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice și a posibilităților evolutive,
eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de
vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive.
Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare
terapeutică:
– terapia de inducție a remisiunii cu durată de 3- 6 luni, efectuată cu scopul de
inhibiție rapidă a inflamației organelor și sistemelor afectate, se realizeaza cu
imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) in asociere
cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresiva a dozelor
(“tapering”) până la discontinuarea lor. “Ținta terapiei de inducție” la 3-6- luni
este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în
absența terapiei cu glucocorticoizi.;remisiunea completă semnifică la 6 luni
boala inactivă cu BVAS=0 în absența tratamentului cu glucocorticoizi , iar
remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS=0 în prezența
tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison≤ 10 mg/zi).
Selecția terapiei imunosupresoare sau biologice de inducție a remisiunii se bazează pe
forma clinică de boală; astfel, pacienții cu boală amenințătoare de organ se tratează
cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situația pacienților cu manifestări
amenințătoare de viață ( insuficiență renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe
când pacienții fără boală amenințătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX)
sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată
anterior.
– terapia de menținere a remisiunii cu durată de aproximativ 2-3 ani efectuată cu
scopul de a menține inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate in
vederea diminuării „damage-ului “tisular indus de boală sau de tratament, se
realizează cu imunosupresoare sau biologice selecționate după tipul de
medicament cu care s-a realizat inducția remisiunii: astfel, pacienții la care
remisiunea s-a obținut cu CF și glucocorticoizi pot fi trecuți pe azatioprină (AZA)
sau metotrexat (MTX).
“Ținta terapiei de menținere a remisiunii“ la 2-3ani este reprezentată de inhibiția
inflamației organelor și sistemelor afectate răspunzătoare de “damage” tisular ‘ în
absența terapiei cu glucocorticoizi și imunosupresoare sau biologice
– terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menținere a
remisiunii și care se asociază cu creșterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se
realizează cu reluarea schemei de terapie de inducție a remisiunii cu
imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari,
ulterior cu scăderea progresiva a dozelor (“tapering”) până la discontinuarea lor.
Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul
recăderilor
– terapia formelor rezistente la CF: deși CF reprezintă standardul terapiei în
vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienți nu răspund la CF; se
definește prin absența scăderii BVAS cu 1 punct sau apariția unei noi manifestări
a boli. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă și mai sigură
în această situație .
III.2. Locul rituximabului (original si biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA
pozitive
Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafața
limfocitelor B, inducând depleția celulelor B implicate în producția de autoanticorpi cum
sunt ANCA.
Actualmente, în conformitate cu studiile internaționale controlate, RTX este
indicat în terapia de inducție a remisiunii la pacienții cu granulomatoză cu
poliangiită (GPA) și poliangiita microscopică (PAM) sever active.
III.2.1. Criteriile de includere a pacienților cu GPA și PAM în tratamentul cu RTX
Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX este
necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:
1. vârsta peste 18 ani;
2. confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:
– pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic
(c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda ELISA de tip
PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea
de referință a laboratorului), cu documentație doveditoare, evaluare
efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;
– combinație de simptome/semne și teste paraclinice caracteristice pentru
diagnosticul pozitiv de GPA și PAM cu documentație doveditoare,
evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu
RTX;
Pentru pacienții cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990
(v. Anexa 4)
– biopsie tisulară (pulmonară, renală, cutanată, sinuzală etc.) cu prezența de
vasculită a vaselor mici și/sau granuloame perivasculare sau
extravasculare (cu documentație doveditoare) numai în situația când este
posibilă efectuarea ei;
3. confirmarea gradului de activitate al bolii:
forme sever active de GPA și PAM de tip boală amenințătoare de organ
sau boală amenințătoare de viață (afectare renală severă și progresivă;
afectare pulmonară severă și progresiva inclusiv hemoragie alveolară; afectare
gastrointestinală, cardiacă, nervoasă și oculară severă si progresivă; orice
manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducție
a remisiunii) cu BVAS≥ 3.
asociate cu una dintre următoarele condiții:
4. contraindicații/intoleranță la tratamentul cu CF; de exemplu, conform
rezumatului caracteristicilor produsului:
– hipersensibilizare la CF;
– deteriorare severă a funcției măduvei osoase în special la pacienții care au
făcut pre-tratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau
radioterapie;
– cistită și obstrucție a tractului urinar;
sau
1. forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3-6 luni de
tratament cu CF (cu documentație doveditoare)
sau
2. tratamentul ulterior cu CF ar depăși doza cumulativă maximă (25g) stabilită de
producător
sau
3. antecedente de carcinom uro-epitelial
sau
4. la pacienti cu potential reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau
testiculare pentru procreere.
III.2.2. Screening-ul necesar anterior inițierii terapiei biologice în vasculitele ANCA
pozitive
III.2.2.1. Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei biologice cu RTX în vasculitelel ANCA pozitive se va
evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în
condițiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienți indusă de boală sau
tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic,
radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays):
QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați
pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în
vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia
biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul
expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative,
se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei
(inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la
reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
III.2.2.2. Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C,
care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea
inițierii terapiei biologice la pacienții cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze
screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care
trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminase hepatice înainte de inițierea unei
terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs,
anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune
avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va
efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda
măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi
inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă
repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C,
în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
III.2.3. Schema de administrare a rituximabului (original si biosimilar) în terapia de
inducție a remisiunii in GPA și PAM sever active:
– 375 mg/m2 săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicația cu
antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu:
difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea
administrării de RTX) este obligatorie.
precedat de
– pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi), 1-3 zile consecutiv urmat de
prednisone doza mare (pana la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a
dozelor (“tapering”) până la 5 mg/zi la 5 luni și renunțarea la glucocorticoizi
după 6 luni de tratament în vederea realizării “țintei” terapiei de inducție a
remisiunii
Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament
profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru
5-7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână
III.2.4. Evaluarea raspunsului la tratamentul cu rituximab în terapia de inducție a
remisiunii în GPA și PAM active sever
• Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX in terapia de inducție a GPA și
PAM active sever se face astfel:
– I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX
– a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX
– a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX
• Evaluarea raspunsului la tratament cu RTX in terapia de inducție a GPA și
PAM active sever se face cu:
– examen clinic
– investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactiva, uree
creatinina, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la
creatinină)
– evaluarea activității bolii: BVAS=0 fie in absența tratamentului cu
glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu
glucocorticoizi în doză mică (prednison≤10 mg/zi) (remisiune incompletă)
– evaluarea “damage-ului” indus de boală sau tratament: VDI
– evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L
– determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni
III.2.5. Contraindicații și criterii de excludere a rituximabului din tratamentul
vasculitelor ANCA pozitive
1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări
septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții
considerate semnificative în opinia medicului curant
2. pacienții cu hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții
considerate semnificative în opinia medicului curant.
3. pacienții cu infecții cronice active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție
cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C
decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau
gastroenterolog;
4. pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de
IgA (IgA seric < 10 mg/dL).
5. pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem
hematopoietice.
6. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat.
7. sarcina și alăptarea.
8. pacienți cu stări de imunodeficiență severă.
9. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de
zile.
10.afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul
medicului oncolog.
11.orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului.
12.atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu
deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX
trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF).
13.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.
14.pierderea calității de asigurat.
IV. Prescriptori
Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă) care are
dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr.
720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale
corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție
personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate,
precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se
acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările
ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va
conține evaluările clinice și de laborator, imagistice și histologice necesare, datele fiind
introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe
parcursul evoluției bolii sub tratament:
– date generale legate de pacient
– date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)
– date legate de vasculită
• tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA)
• tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)
– date legate de boală
• boală nou diagnosticată
• boala cu recădere
• boala cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată
histologic, creșterea screatininei cu >30%)
• boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză
– antecedente patologice/comorbidități
– medicație
– status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la
tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic
(rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului
gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv) – evaluarea activității
bolii conform cu BVAS
– evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;
– valuarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L
– bilanț biologic
– justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de
protocol);
– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea
comercială, precizând doza și schema terapeutică;
Pentru inițierea terapiei biologice cu RTX se recomandă obținerea unei a doua
opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină
internă dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța,
Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea
instituirii tratamentului biologic cu RTX. Medicul care oferă a doua opinie va utiliza
aceleași criterii de protocol ca si medicul prescriptor care inițiază și supraveghează
tratamentul cu RTX.
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii,
prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi
detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii,
vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme
terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet
informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul
curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind
tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și
numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de
către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum
și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant
are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.
ANEXA 1. Birmingham Vasculitis Activity Score – versiunea 3 (BVAS3)

ANEXA 3. Chestionarul EQ-5D-3L
Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifați un singur răspuns care vă
descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi.

ANEXA 4. Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)

Autor: FormareMedicala.ro

0 Comentarii

Postati un comentariu
Nu includeti denumiri de medicamente in mesaj.

Cele mai noi stiri:

INSP: Actualizarea definitiilor de caz pentru Sindromul respirator acut cu noul coronavirus (Covid-19)

Cate paturi ATI pentru copiii cu Covid-19 sunt disponibile in Romania

Raport: Tarile bogate ale lumii au pre-achizitionat jumatate din totalul vaccinurilor anti-Covid

COPAC: Pacientii cronici nu au devenit singuri mai vulnerabili, ci sistemul de sanatate i-a vulnerabilizat

O companie din Coreea de Sud vrea sa testeze in Romania un tratament impotriva Covid-19