J05AX12 – DCI DOLUTEGRAVIRUM

Indicaţie: în asociere cu alte medicamente antiretrovirale destinate tratamentului infecţiei cu virusul
imunodeficienţei umane (Human Immunodeficiency Virus-HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta
peste 6 ani şi greutatea de peste 15 kg
I. Definiţia afecţiunii
Infecţia HIV/SIDA este o infecţie cu virusul imunodeficienţei umane, cronică, progresivă, care afectează şi
elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui
tratament antiviral, evoluţia este spre deces prin boli infecţioase cu germeni oportunişti. Evoluţia bolii
grefată de infecţiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate.
II. Stadializarea afecţiunii
Conform definiţiei CDC revizuite în 2003, infecţia HIV/SIDA recunoaşte:
• stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% şi nu sunt manifestări clinice;
• stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 şi 499/ml sau procentual între 14 şi 28%;
• stadiul III, când limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total.

Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din
stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecţia cronică
progresivă într-o infecţie cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidităţi. În acest sens, în prezent
se foloseşte o asociere de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral şi
să prevină apariţia rezistenţei – asociere şi secvenţiere conform ghidurilor naţionale şi internaţionale.
Dolutegravir aparţine unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al
doilea produs recomandat la noi în ţară. Conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii,
publicate în luna decembrie 2018, Dolutegravir este opţiunea de tratament preferată pentru toate
categoriile de pacienţi (1).
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
• pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani şi greutatea de peste 15 kg, infectaţi cu
HIV-1, fără rezistenţă documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază;
• naivi la terapia ARV – fără scheme anterioare de tratament;
• experimentaţi la terapia ARV – dar nu la clasa inhibitorilor de integrază şi fără rezistenţă
documentată la această clasă.
• experimentaţi la terapia ARV cu rezistenţă documentată sau suspectată clinic la clasa
inhibitorilor de integrază.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi 6 – 18 ani
Farmacocinetica dolutegravirum la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cu vârsta între 12 şi 18 ani, expuşi
tratamentului cu antiretrovirale a indicat că o doză orală de 50 mg dolutegravirum o dată pe zi a condus
la o expunere la dolutegravirum comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi cu dolutegravirum 50 mg
pe cale orală, o dată pe zi. În prezent, FDA şi EMA au aprobat tablete filmate pentru utilizare pediatrică,
cu doze adaptate în funcţie de greutatea corporală, care pot fi administrate de la vârsta de 6 ani şi
greutatea de peste 15 kg (1).

Vârstnici
Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravirum în care s-au folosit date obţinute de la adulţi
infectaţi cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei
asupra expunerii la dolutegravirum.
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru
dolutegravirum. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienţii care fac dializă.

Insuficienţă hepatică
Dolutegravirum este metabolizat şi eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Sarcina
Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au
arătat scăderea fertilităţii sau risc mutagen.

Sex
Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile
de fază IIb şi de fază III pentru adulţi nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere al
sexului asupra expunerii dolutegravirum.

Rasă
Analizele de farmacocinetică populaţională nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere
al rasei asupra expunerii dolutegravirum.

IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Formulare: tablete 10 mg, 25 mg, 50 mg
Doze
Doza recomandată de dolutegravirum pentru pacienţi infectaţi cu HIV-1 este de (WHO, 2018):
• 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulţi şi adolescenţi > 40 kg fără rezistenţă
documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitor de integrază
• La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi când se
administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, neviparine,
tipranavit/ritonavir sau rifampicina pentru tratamentul tuberculozei)
• 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacienţii cu rezistenţă documentată sau suspectată
clinic la clasa inhibitorilor de integrază
• 35 mg pentru copii cu greutatea între 30 şi 40 kg
• 25 mg pentru copii cu greutatea între 20 şi 30 kg
• 20 mg pentru copii cu greutatea între 15 şi 20 kg.

Modificarea dozelor
Administrarea concomitentă cu etravirină plus inhibitorii de protează bustaţi (Darunavir/r; Atazanavir/r;
Lopinavir/r) nu necesită ajustarea dozei de dolutegravirum. Administrarea concomitentă cu etravirină
fără inhibitori de protează bustaţi nu se face în doza de 50 mg/zi. (la această categorie de pacienţi este
necesară dublarea dozei conform RCP). Administrarea concomitentă cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r şi
Nevirapine nu se poate face în doza de 50 mg/zi (la această categorie de pacienţi este necesară dublarea
dozei conform RCP). Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interacţiunilor conform
datelor cunoscute. Acest lucru este de altfel valabil pentru toate medicamentele antiretrovirale şi nu
numai.
Durata
Durata tratamentului ARV este pe toată viaţa, în condiţiile în care se menţine supresia virală ca urmare a
eficienţei schemei şi a complianţei pacientului. În condiţiile apariţiei eşecului virusologic, conduita va fi
dată de rezultatele testelor de rezistenţă şi conform ghidurilor în vigoare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
Clinic: se impune în primele 2 săptămâni, având în vedere posibilitatea apariţiei sindromului de
reconstrucţie imună sau a reacţiilor de hipersensibilizare necunoscute.
Parametrii biochimici:
• creatinina serică şi enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP
• de verificat după 2 săptămâni de la iniţierea dolutegravirum, apoi la 6 luni conform ghidurilor în
vigoare.
Ambele situaţii nu necesită neapărat oprirea schemei în întregime a dolutegravirumului, medicul
specialist fiind cel care va acţiona conform practicii locale şi RCP-ului produselor.

Parametrii imunologici şi virusologici:
• HIV-RNA, CD4;
• la 6 luni de la iniţierea schemei de tratament care conţine şi dolutegravirum.
Obţinerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui răspuns virusologic după 9
– 12 luni de la iniţierea terapiei impune reevaluarea schemei, conform ghidului naţional.

Criterii de excludere din tratament:
• pacienţii cu hipersensibilizare cunoscută la substanţa de bază sau la excipienţi;
• concomitenţa unei suferinţe hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari decât valorile
normale;
• pacienţii cu dializă, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de dolutegravirum.

VI. Reluare tratament (condiţii):
Dolutegravirum se poate relua în schema terapeutică, dacă:
• nu a fost anterior oprit pentru alergie şi/sau hipersensibilizare;
• testele de rezistenţă nu documentează mutaţii specifice care să crească FC (fold change).

VII. Prescriptori:
Medicii specialişti în boli infecţioase din centrele regionale HIV şi din spitalele de boli infecţioase din
ţară care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr.
720/2008, cu modificările şi completările ulterioare.