H006C DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

04/08/2020

H006C DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

Citeste mai mult: https://www.formaremedicala.ro/h006c-dci-protocol-terapeutic-pentru-tumorile-neuroendocrine/

”DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE
Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice
(2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte
următoarele categorii de TNE:
1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze <
2/10HPF)
2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 intre 3 – 20% sau număr de mitoze 2-
20/ 10 HPF)
3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 >
20% sau număr de mitoze > 20/10HPF)
4. Neoplasme mixte neuroendocrine-nonneuroendocrine, MINEN
Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de
ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449:395-401):

* Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puțin 500 celule în ariile cu cel mai mare
număr de mitoze (“hot spots”); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală
ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate.
Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field =
0,2mm2), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze și
se exprimă pe 10 HPF(2,0mm2).
Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii
primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia,
radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor
hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţa, rezecţia
chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori
tirozin-kinazici.
Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este
localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid)
reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu
efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID si
Lanreotid autogel, studiul Clarinet si Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă
mijlocie, care au progresat, dar și în tumorile neuroendocrine pancreatice și intestinale
cu Ki-67 < 10% atât pentru a preveni creșterea tumorală dar și a o inhiba. Profilul de
siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă şi
cazuri rezistente la tratament.
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu
Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A,
sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56.
Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri
(cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56).
Pentru stabilirea agresivității tumorii este obligatorie determinarea indexului de
proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic.
În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni:
serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii
de somatostatin.
2. Imagistica
Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală,
endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN
abdomen si pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu
techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau
metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină.
Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia
receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu
trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxifenilalanina).
PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate,
anaplazice și a extinderii lor.
3. Criterii biochimice umorale
În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker
circulant pentru tumorile carcinoide și pancreatice și este crescut la 60% până la 100%
din NET-uri. La pacienții cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală,
dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată.
Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a
serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca
5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid și cu crizele
carcinoide.
Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt:
gastrină, insulină, glucagon, ACTH – like, VIP, calcitonină, normetanefrine/ metanefrine,
etc.
4. Clinica
1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala
cardiaca carcinoidă)
2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom
Cushing, acromegalie, etc)
3. Asimptomatic
Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru
cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56 şi indexul de proliferare Ki-
67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la
terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină
SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET
(Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice și NET G3).
2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN,
echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori
specifici.
3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5
hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE
funcţională.
De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici
pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau
paraneoplazici susțin diagnosticul în cazuri selecţionate.
Exista cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A
(medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă
renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită
atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism;
diferite adenocarcinoame, etc.).
4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul:
insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene,
etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces
în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).
Metode terapeutice:
1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala
avansată/metastatică;
2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau
chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie
internă selectivă (SIRT);
3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca
terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu
metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale.
TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ
imagistic de urmărire, se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau
a metastazelor. Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină
cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau
pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).
4. Chimioterapia sistemică;
5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale;
6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid,
Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-Octreotat;
7. Tratament medical imunologic cu Interferon.
Protocol de tratament
I. Principii
1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi
metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate
face.
2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate,
anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.
Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de
sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie
adjuvantă.
3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia
clinica, nivelul seric de hormoni si progresia tumorală. Studiul PROMID a arătat
reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28zile în TNE G1 şi G2, de ansă
intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creștere a supraviețuirii
fără progresie la pacienții cu NET pancreatice și intestinale cu Ki-67<10%, care au
prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic.
De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creștere a folosirii Lanreotidului autogel
120mg/28zile la pacienții incluși în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în
studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are și efect
antitumoral.
4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă
în prezent doar în centre europene de referinţă.
5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.
II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:
1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu
imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE şi
obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, funcţională sau nefuncţională, cu tumoră
prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;
2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncționale G1/G2, de ansă intestinală
mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizarile de altă
origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie
pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de
proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)
3. Tumori neuroendocrine G1 și un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de
origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în
hemicolonul stâng și rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la
cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă
pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-
67/mitotic (Studiul Clarinet).
4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici
crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/-5-HIAA urinar).
5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET
bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat -NCCN 2017-), cu condiţia să fie însoţită
de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel
crescut +/- prezența receptorilor de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 în masa tumorală
6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale
specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă
tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi
imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid
asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină
demonstraţi în masa tumorală.
III. Criterii de urmărire terapeutică
a) simptomatologie clinică de sindrom carcinoid;
b) markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA;
c) evaluarea răspunsului tumoral.
Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament (a+b), apoi la 6 luni de
tratament (a+b+c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol)
necesită reevaluare la 3 luni (a+b).
Rezultatele evaluării:
• ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
• scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali
• stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică
menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea
dozei, în limitele prevăzute de protocol.
IV. Posologie
1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR) 30 mg i.m. la fiecare
4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60
mg/28zile (40mg/28zile; 50mg/28zile; 60mg/28zile).
• Pentru tratamentul pacienților cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine
funcţionale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg,
i.m. la fiecare 28zile.
2. Lanreotid Autogel 120 mg – soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea
gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c.
profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la
interval 28 de zile.
Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină,
este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină
cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea
răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă.
Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile
sau Octreotid LAR 30 mg, i.m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este
de 60 mg/28zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28zile.
În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se
recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică universitară și schimbarea
recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid
LAR 60mg/28zile va trece pe Lanreotid autogel 120mg/28zile sau invers dacă a fost pe
Lanreotid autogel 120mg/28zile va trece pe Octreotid LAR 60mg/28zile)
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat,
sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de
injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor
adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
V. Monitorizarea tratamentului
Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul
Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de
către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional.
Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant:
endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:
• după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată
• dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu
preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de
tratament
• dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3
luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în
protocol, cu reevaluare după alte 3 luni.
VI. Criterii de întrerupere a terapiei
• progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid
LAR 60mg/28zile sau Somatuline autogel 120mg/28zile), dar în absenţa
simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid
• apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor
• lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare
• decesul pacientului
VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau
gastroenterologi. ”

Autor: FormareMedicala.ro

0 Comentarii

Postati un comentariu
Nu includeti denumiri de medicamente in mesaj.

Cele mai noi stiri:

DSP Iasi face apel la voluntari si ONG-uri pentru transportul personalului la recoltarea probelor COVID-19

CMR ofera consiliere celor care beneficiaza de drepturile prevazute de Legea nr. 56/2020

Webinar: Managementul deficitului de fier in insuficienta cardiaca – de la ghiduri clinice la practica de fiecare zi

Ministerul Sanatatii: Alte 930 000 de doze de vaccin gripal vor ajunge in cabinetele medicilor de familie

Studiu: Reinfectarea cu Covid-19 este putin probabila timp de circa 6 luni