Acces cursuri

Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

H005E – PROTOCOL TERAPEUTIC IN ACROMEGALIE SI GIGANTISM

Ultima actualizare: 27.04.2017
Acest protocol este publicat cu rol informativ si este in concordanta cu legislatia in vigoare la data redactarii. Legislatia actuala poate fi consultata pe site-ul Monitorului Oficial. FormareMedicala nu isi asuma raspunderea pentru reactualizarea informatiile prezentate sau eventualele erori de editare.

Acest protocol este actualizat conform Anexei la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 475/308/2017

  I. Criterii de diagnostic:

  1. examen clinic endocrinologic: semne şi simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire şi semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.
  2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici)
  3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România.
  4. imagistica – rezonanţa magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră
  5. Anatomopatologie cu imunohistotochimie.

    Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii. 

    Aceste cut-offuri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârsta şi sex. 

    Exista şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. 

    Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom. 

    Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. 

  II. Tratament

    Obiective: 

  1. înlăturarea tumorii,
  2. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelelor IGF-1,
  3. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale.

    Metode terapeutice: 

  1. chirurgia tumorii hipofizare
  2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1)
  3. radioterapia hipofizară

1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru:

    microadenomele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm 

    atunci când tumoră determină simptome compresive, în absenta contraindicaţiilor. Chirurgia transfrontala este foarte rar indicată. 

    În cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii. 

    Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). 

    Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boala respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. 

  1. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a două linie de intervenţie terapeutică:

a)Agonistii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: – când pacientul preferă medicaţia orală – la pacienţi cu nivele mult crescute ale prolactinei şi/sau nivele GH şi IGF-1 modest crescute – ca terapie adiţională la agonistii de somatostatin la pacienţii parţial responsivi la o doză maximălă, în doza de 2-4 mg/săptămână.

    Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Desi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi prin efectuarea de ecocardiografie. 

b)Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc)) – se leagă de subtipurile 2 şi 5 de receptori de somatostatin, avand efect antisecretor pentru GH şi determinând scăderea volumului tumoral. Ei par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH.

    Efecte adverse: balonarea şi crampele abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi namol biliar dar rar se produce colecistită. Scaderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. 

c)Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) – este indicat la pacienţii cu niveluri persistent crescute de GH şi IGF-1 în pofida tratamentului maximăl cu alte preparate medicamentoase. Poate fi administrat ca monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin.

    Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (< 2 % din pacienţi). 

  1. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la:

    pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni. 

    pacienţi la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni şi au contraindicaţii la chirurgie 

    pacienţi cu contraindicaţii pentru tratamentul medicamentos 

    Efectele radioterapiei se evalueaza după o perioada de 10-15 ani în cazul radioterapiei conventionale şi 2-5 ani în cazul radiochirurgiei stereotactice (Gamma Knife şi Cyber Knife). 

    Complicaţiile radioterapiei: insuficientă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, riscul apariţiei unor tumori secundare. 

    PROTOCOL DE TRATAMENT 

    Indicaţii: 

  1. În microadenoamele hipofizare (< 10 mm) şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10-20 mm, chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă, se administrează tratament medicamentos conform protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinată); dacă efectul este parţial după 6 luni cu doza maximă de tratament medicamentos, se aplică radioterapia şi se continuă tratamentul medicamentos până ce radioterapia are efect (minim 5 ani)
  2. În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin).

    Dacă răspunsul este parţial după 6 luni de tratament cu doza maximă de analog de somatostatină, se recomandă tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează productia de GH şi/sau IGF1, se adăuga radioterapia supravoltată sau radiochirurgia. 

  1. În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniana, chirurgia se practică cu prioritate.

   III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA 

  1. Categorii de pacienţi eligibili

    Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: 

  1. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică,
  2. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante.
  3. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dublă terapie
  4. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivata medical şi specificata în dosarul pacientului. Pacienţii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivata medical în dosarul pacientului. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicaţiei chirurgicale se va indica o nouă cură de radioterapie, după care pot redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina.
  5. * La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.

   * Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experti) 

 

  1. Evaluări pentru iniţierea tratamentului

    Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară. 

   2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni): 

A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:

  1. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză – TOTG (75 g glucoza p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)

 

data

0 min

30 min

60 min

120 min

Glicemia

       

GH

       

 

    Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. 

 

  1. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirma acromegalie activă.
  2. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH.
  3. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maximecranial, transversal.

   N.B.  

    Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. 

 

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).

   2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă. 

    Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina 

    Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 – 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârsta fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 – 9 a.m. (la bărbaţi). 

    Ex oftalmologic: FO, câmp vizual 

    Electrocardiograma (EKG) 

    Ecografie colecist 

   2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanţă pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci cand CJAS o cer): 

    Consult cardiologic clinic, echocardiografie – criterii pentru complicaţiile cardiovasculare 

    Colonoscopie – criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potential malign 

    Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) – criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn 

  IV. DOZE

    LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL) 

    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, potrivit ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru Lanreotidum PR: se recomandă începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă se obţine un control terapeutic optim se poate înlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienţa scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. 

    OCTREOTID (Octreotidum LAR) 

    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 

    Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la aceasta doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile. 

    Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1 ng/l şi cu nivele scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog 

  V. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA

    Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară. 

  1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

    În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. 

    Evaluările vor cuprinde: 

    GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în TTOG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici) 

    examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) 

    ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual) 

    examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) 

    EKG şi analize curente; 

    După 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţa terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauza terapeutică. 

  1. Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim:

  • Simptomatologie controlată
  • GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml
  • IGF1 normal pentru vârstă şi sex

B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet)

  • Simptomatologie controlată
  • GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore
  • IGF1 crescut, dar care s-a redus cu > 50% din valoarea iniţială
  1. Criterii de ineficientă terapeutică:
  • Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau
  • media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore.
  • IGF1 crescut, care nu s-a redus cu > 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelasi standard).
  • Masa tumorală hipofizară evolutivă.

  VI. ALGORITM TERAPEUTIC

  1. La iniţierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg octreotidum LAR la 4 săptămâni.
  2. Dacă după primele 3 luni de tratament răspunsul este parţial, medicul curant poate administra doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile.

    Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, medicul curant poate creste doza la 40 mg la 28 zile. 

     C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani. El va fi evaluat la 12 luni de la iniţierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului.

     D. Dacă după cel puţin 3 luni de doza maximă de tratament cu analog de somatostatina nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant are obligaţia de a propune o măsură terapeutică suplimentară, după caz:

    schimbarea preparatului de analog de somatostatină în doza maximă (Octreotidum LAR 40 mg/28 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile, respectiv Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile cu Octreotidum LAR 40 mg/28 zile) 

    asocierea tratamentului cu Cabergolina (agonist dopaminergic) în doza de 2-4 mg/săpt. 

    în cazul pacienţilor cu răspuns parţial la asocierea terapeutică analog de somatostatină şi cabergolină se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 30 mg/28 zile sau Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doza de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creştere până la 80 mg/ săptămână. 

    Pentru asocierea Pegvisomantului este necesară iradierea hipofizară prealabilă, cu excepţia pacienţilor tineri, de vârsta fertilă (< 40 ani), fără insuficienţă gonadotropa la care radioterapia ar putea induce infertilitate. 

    în cazul pacienţilor fără răspuns la asocierea terapeutică analog de somatostatină şi cabergolină se poate opta pentru tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanţi de receptor al GH: Pegvisomant) 

    Pentru pacienţii cu nivele normalizate ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. 

    chirurgie (pentru pacienţii neoperaţi, care nu au contraindicaţie pentru chirurgie) 

    radioterapie (pentru pacienţii anterior operaţi sau cu contraindicaţie pentru chirurgie) – excepţie fâcând pacienţiii tineri de vârstă fertilă, operaţi, fără insuficienţă gonadotropa post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate 

    Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, avand obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de înterupere sau schimbare a medicaţiei. Până la obţinerea aprobării Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. 

c. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei.

d. După 3 ani de tratment fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză + media GH bazal)

e. În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim dar cu istoric (absenţa tratamentului chirurgical/ radiochirurgical) şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii, medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă.

f. Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicaţia de tratament medicamentos atunci cand tumoră a scăzut sub 2 cm, căpătând indicaţie chirurgicală.

    CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN 

  • Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 12 luni de tratament (din care 3 luni cu doza maximă) şi carora nu li s-a efectuat o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie).
  • Pacienţilor cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina cu eficienţa parţială (răspuns incomplet); li se va recomandă chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot redeveni eligibili conform condiţiilor de includere.
  • Aparitia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate şi comunicate comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit)
  • Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate,

   VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 

  1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi, supuşi radioterapiei, care au primit (incluşi în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol).
  2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care deşi au fost operaţi şi supuşi radioterapiei, nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.

   NOTĂ:  

    Radioterapia nu este obligatorie la pacienţii tineri de vârsta fertilă, operaţi, fără insuficienţă gonadotropa post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. 

    Acesti pacienţi pot beneficia de tratament cu Pegvisomant pe o perioada variabilă, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentul cu pegvisomant este aceiaşi cu cea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicaţia 1 sau 2 menţionată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni) 

 

   VIII. DOZE PEGVISOMANT 

    Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. 

    Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. 

    Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. 

    Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/administrare. 

    În cazul în care doza maximă Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se indica asocierea cu Cabergolina în doza de 2-4 mg/săpt. 

  IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant

    Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua: 

A. La interval de 4-5 săptămâni, în primele 6 luni:

a)Determinări de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5-10 mg/zi în paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.

b)Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament.

B. La fiecare 6 luni:

a)Imagistica – rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;

b)IGF1 (insulin-like growth factor 1) – criteriu de eficienţa

c)Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi

d)Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.

C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:

a)Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol la pacienţii iradiaţi.

b)Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie

D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active

   Notă:  

    În cazul pacienţilor trataţi cu Pegvisomant în monoterapie la care IGF-1 nu s-a normalizat după 6 luni de tratament cu Pegvisomant în doza maximă, se poate opta pentru asocierea terapeutică analog de somatostatina şi blocant de receptor de GH. 

 

  X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant

  1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial+/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice
  2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului
  3. Lipsa de compliantă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului.

  XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală