Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

H005E – DCI : PROTOCOL TERAPEUTIC IN ACROMEGALIE SI GIGANTISM

Ultima actualizare: 27.07.2017
Acest protocol este publicat cu rol informativ si este in concordanta cu legislatia in vigoare la data redactarii. Legislatia actuala poate fi consultata pe site-ul Monitorului Oficial. FormareMedicala nu isi asuma raspunderea pentru reactualizarea informatiile prezentate sau eventualele erori de editare.

Acest protocol este actualizat conform Anexei la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 475/308/2017

I. Criterii de diagnostic:

  1. examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/sau afecţiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arteriala, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.
  2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici)
  3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România.
  4. imagistica – ideal rezonanţa magnetică nucleară (RMN), sau tomografie computerizată (CT) hipofizara, sau de regiunea suspectată de tumoră secretanta de GH/GHRH, preferabil cu substanta de contrast.
  5. Examen histopatologic ± imunohistotochimie.

    Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacientilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirma acromegalia activa cu risc crescut pentru complicaţii. 

    Aceste cut-off-uri nu se aplica la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârsta şi sex. 

    Exista şi cazuri de acromegalie cu discordanta intre GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. 

    Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom. 

    Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. 

II. Tratament

    Obiective: 

a. înlăturarea tumorii,

b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1,

c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durata de viaţă egală cu a populaţiei generale.

    Metode terapeutice: 

1. chirurgia tumorii hipofizare

2. tratamentul medicamentos (de scadere a secretiei de GH, de scădere a IGF1)

3. radioterapia hipofizara

1. Chirurgia hipofizara transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru:

    microadenomele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fara extensie în sinusul cavernos sau osoasa), cu diametrul maxim sub 2 cm 

    atunci când tumora determină simptome compresive, în absenta contraindicaţiilor. 

    În cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselara, a caror evoluţie locala sau a caror secretie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizara reprezinta o masura necesara pentru controlul adecvat al bolii. 

    Chirurgia transsfenoidala poate fi repetata la pacientul cu rest tumoral intraselar. 

    Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea campului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). 

    Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severa cu insuficienta cardiaca, boala respiratorie severă sau alte afectiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. 

    Chirurgia transfrontala este foarte rar indicata. 

  1. Tratamentul medicamentos reprezinta prima sau a doua linie de interventie terapeutica:

a) Agonistii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicatii:

    când pacientul preferă medicaţia orală 

    la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH şi IGF-1 modest crescute 

    ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant în doza maximala 

    doza de Cabergolina recomandata: 2-4 mg/saptamana. 

    Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Desi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomanda ca pacienţii care primesc Cabergolina pe o perioada mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie. 

b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) – se leaga de receptorii de somatostatin, avand efect antisecretor pentru GH şi de reducere a volumului tumoral. Octreotidul şi Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scaderii hipersecretiei de GH.

    Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi namol biliar, dar rar se produce colecistită. Scaderea secretiei de insulina cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generatia a II-a (Pasireotid), modificarile metabolismului glucidic sunt mai frecvente şi mai severe. 

c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) – este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF-I sau nu a fost tolerat.

    Poate fi administrat în monoterapie sau în combinatie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolina. 

    Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (< 2 % din pacienţi). 

3. Radioterapia hipofizara este o metoda de a treia linie terapeutica; este indicata la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos, sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luata în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau daca interventia chirurgicala este contraindicata.

    Radioterapia stereotactica este preferata radioterapiei conventionale. 

    Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizeaza anual. 

    Complicaţiile radioterapiei: insuficientă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare. 

    PROTOCOL DE TRATAMENT 

    Indicatii: 

  • În microadenoamele hipofizare (< 10 mm) şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10-20 mm, chirurgia de preferat transsfenoidala este tratamentul primar.

    În cazul în care rezectia nu este completa şi boala nu este controlată, se poate opta pentru administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonisti dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinata); radioterapie sau reinterventia chirurgicala. 

    În tumorile hipofizare mari (20 mm sau mai mare), fara sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezectiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasa (analogi de somatostatin). 

    Dacă răspunsul este partial după 3 luni de doza maxima de analog de somatostatina şi Cabergolina , se recomanda tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale, inclusiv în cazul tumorilor cu extensie în sinusul cavernos. 

    Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi/sau IGF1, se adaugă radioterapia. 

  • În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizara (care necesita decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practica cu prioritate.
  • Indiferent de mărimea tumorii în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienta cardiaca cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator.

   III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA 

  1. Categorii de pacienţi eligibili

    Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: 

A. Pacienti cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasa, dar care nu determina efect de compresie pe chiasma optica, sau cei cu contraindicatie chirurgicala

B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activa, indiferent de mărimea tumorii restante.

C. Pacienti operati şi iradiati, nevindecati după dubla terapie

D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicatie chirurgicala motivata medical şi specificata în dosarul medical al pacientului/foaia de observatie. Pacienţii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina în situatia menţinerii contraindicatiei pentru interventia chirurgicala, contraindicatie motivata medical în dosarul medical al pacientului/foaia de observatie.

    Pacienţii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi reevaluati în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicatiei chirurgicale vor ramane eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina. 

E. Pacienţii cu contraindicatie chirurgicala motivata medical şi specificata în dosarul medical al pacientului/foaia de observatie.

F. * La pacienţii sub 18 ani indicatia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.

   * Cazurile vor fi supuse discutiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experti) 

 

  1. Evaluari pentru initierea tratamentului

    Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinica universitara. 

   2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru initierea tratamentului (evaluari nu mai vechi de 6 luni): 

A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:

a. Supresia GH în test oral de toleranta la glucoza _ TOTG (75 g glucoza p.o.la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)

Data

0 min

30 min

60 min

120 min

Glicemia

       

GH

       

 

    Interpretare: în acromegalia activa GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. 

b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirma acromegalia activa.

c. IGF1. Cel putin doua valori crescute, în prezenta tabloului clinic sugestiv, sustin diagnosticul de acromegalie activa, indiferent de valoarea GH.

    Postoperator, evaluarea hormonala (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel putin 12 saptamani de la interventia chirurgicala. 

d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil RMN cu substanta de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime-cranial, transversal.

 

   N.B. Absenta restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. 

 

   B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).

   2.2. Evaluari complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidentia complicatiile şi a indica medicaţia adjuvanta. 

    Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina 

    Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 – 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârsta fertila) sau gonadotropi + Testosteron 8 – 9 a.m. (la barbati). 

    Ex oftalmologic: FO, câmp vizual 

    Electrocardiograma (EKG) 

    Ecografie colecist 

   2.3. Evaluari suplimentare pentru depistarea eventualelor complicatii: 

    Consult cardiologic clinic, echocardiografie – criterii pentru complicaţiile cardiovasculare 

    Colonoscopie – criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potential malign 

    Polisomnografie – criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn. 

    ecografie tiroidiana 

IV. DOZE

    LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL) 

    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), în exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 

    Pentru Lanreotidum PR: se recomanda începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă evaluarea efectuată după 3 luni indica un control terapeutic optim se poate inlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienta scazuta la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creste doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. 

    OCTREOTID (Octreotidum LAR) 

    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), în exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 

    Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 saptamani (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienta scazuta la aceasta doza, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlati cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate creste la 40 mg/28 zile. 

    Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentratii de GH sub 1ng/l şi cu niveluri scazute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate creste intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog. 

    PASIREOTID (Pasireotid LAR) 

    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), în exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 

    Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 saptamani pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg. 

    Rezolvarea reacţiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg. 

V. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR IN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA

    Monitorizarea va fi efectuata de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinica universitara. 

  1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

    În primul an de tratament: din 3 în 3 luni pana la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optima, apoi evaluari anuale. 

    Evaluările vor cuprinde: 

    GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în cadrul TOTG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici) 

    examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) – în funcţie de volumul tumoral şi extensie, daca tumora hipofizara determina compresie pe structurile optice 

    ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la aparitia manifestarilor sugestive de litiza biliara) 

    examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) 

    EKG şi analize curente ; 

    ecocardiografie la cei tratati cu Cabergolina cel putin 5 ani (anual) 

    După 3 ani de tratament fara intrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienta terapeutica optima), medicaţia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea initiala. Pacienţii cu valori hormonale partial controlate sub tratament vor putea sa continue tratamentul fara a face pauza terapeutica. 

  1. Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim:

  • Simptomatologie controlată
  • GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml
  • IGF1 normal pentru vârsta şi sex

B. Criterii pentru raspuns partial (incomplet)

  • Simptomatologie controlată
  • GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore
  • IGF1crescut, dar redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială
  1. Criterii de ineficientă terapeutică:
  • Simptomatologie specifica de acromegalie evolutivă sau
  • Media GH seric bazal peste 2,5 ng/ml, a cărei valoare nu s-au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore.
  • IGF1 crescut, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metoda de dozare după acelaşi standard).
  • Masa tumorală hipofizară evolutivă.

VI. ALGORITM TERAPEUTIC

A. Se recomanda tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistenta după tratamentul chirurgical sau preoperator la pacienţii cu dimensiuni ale adenomului ≥ 20 mm sau pacienţii cu contraindicaţii operatorii.

    La pacienţii cu cresteri moderate ale IGF1 şi semne şi simptome moderate determinate de excesul de GH se poate incerca monoterapia cu agonisti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament initial adjuvant. 

    La pacienţii cu boala moderat severa şi niveluri crescute de IGF1 se recomanda initierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomanda initierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 saptamani. 

B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatin raspunsul este partial, se vor administra doze mai mari: Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 saptamani, respectiv Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, la care se poate asocia Cabergolina în doza de 2- 4 mg/saptamana. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, daca raspunsul este partial, se poate creste doza la 40 mg la 28 zile.

C. Dacă sunt indeplinite criteriile de eficienta terapeutica optima, pacientul va continua cu aceeasi doza pana la 3 ani. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficientei şi sigurantei tratamentului.

D. Dacă după cel putin 3 luni de doza maxima de tratament cu analog de somatostatina de generatia I nu sunt indeplinite criteriile de eficienta terapeutica optima, medicul curant are posibilitatea de a schimba analogul de somatostatin de generaţia Ia în doza maxima sau de a initia terapie cu analogul de somatostatin de generaţia II-a – Pasireotide LAR în doza de 40 mg la fiecare 4 saptamani, în funcţie de profilul clinic şi paraclicinic al pacientului. Dacă raspunsul obtinut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 saptamani este sub-optimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda cresterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 saptamani.

E. În cazul pacientilor cu răspuns parţial la terapia adecvată cu analogi de somatostatina în doza maxima, se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doza de 40 mg/saptamana cu posibilitate de crestere pana la 80 mg/saptamana, cu sau fără asociere de Cabergolina în doza de 2-4 mg/saptamana.

F. În cazul pacientilor necontrolati prin terapia adecvata cu analogi de somatostatina în doza maxima se poate opta pentru monoterapie alternativa: tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanti de receptor al GH: Pegvisomant).

    Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate incerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. 

    Dacă medicul evaluator constată aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide intreruperea terapiei. 

    După 3 ani de tratament fara intrerupere, în cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluarile initiale (GH va fi masurat în cursul probei de toleranta orala la glucoza sau media GH bazal) 

    În cazul pacientilor cu raspuns partial şi al pacientilor cu raspuns optim dar cu istoric şi investigatii imagistice hipofizare care sustin improbabilitatea vindecarii bolii (absenta tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi intrerupta. 

    Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru ≥ 2 cm) pierd indicatia de tratament medicamentos atunci cand tumora a scazut sub 2 cm, capatand indicatie chirurgicala. 

    CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN 

  • Pacienţii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optima nici după 3 luni de tratament cu doza maxima (în condiţiile în care cresterea dozelor de analogi de somatostatin s-a facut conform protocolului). Acestia trebuie sa beneficieze de o metoda terapeutica anti-tumorala complementara (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.
  • Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina în asociere cu Cabergolina 2-4 mg/săptămâna, (minim 3 luni doza maxima) cu eficienta partiala (raspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienţii pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicaţii operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generaţia Ia în doza maxima în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolina sau radioterapie hipofizara.
  • Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicatiilor la tratamentul cu analog de somatostatin
  • Complianta scăzută la tratament şi monitorizare

    VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANTI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 

  1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operati/neoperati dar cu contraindicatie pentru interventia chirurgicala, iradiaţi sau neiradiati, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina şi nu au indeplinit criteriile de eficienta a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiasi protocol).
  2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.

   VIII. DOZE PEGVISOMANT 

    Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. 

    Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scaderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. 

    Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/administrare. 

    În cazul în care doza maxima de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuseste sa normalizeze nivelul IGF1 se indica asocierea cu Cabergolina în doza de 2-4 mg/sapt. 

IX. Criteriile de eficacitate terapeutica a Pegvisomantului

    Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinica universitara, unde se vor efectua: 

A. La interval de 4-8 saptamani, în primele 6 luni:

a) Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5- 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim.

b) Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor fiind criteriu de excludere din tratament.

B. La fiecare 6 luni:

a) Imagistica – rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;

b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) – criteriu de eficienta

c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi

d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.

C. Anual, în plus fata de investigatiile de la punctul B:

a) Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol la pacienţii iradiati.

b) Consult cardiologic clinic, EKG, optional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie

D. După 5 ani de tratament fara intrerupere, în cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu Pegvisomant va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active.

E. dacă nu se obtine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociata cu analogi de somatostatina şi Cabergolina), se poate opta pentru:

    terapie cu Pasireotide LAR în doza de 40 mg la fiecare 4 saptamani, cu posibilitatea de escaladare a dozei pana la 60 mg/4 saptamani în cazul controlului sub-optimal (în cazul în care analogul de somatostatina de generatia a II-a nu a fost utilizat anterior). 

    ŞI/SAU 

    reintervenţie chirurgicală 

    ŞI/SAU 

    iradiere hipofizara 

X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant

  1. Cresterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel initial+/- aparitia complicatiilor oftalmologice/neurologice
  2. Cresterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxima a normalului
  3. Lipsa de complianta a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului.

XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală.