Acces cursuri

Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

L012C – DCI : BORTEZOMIBUM

Data ultimei actualizari: 12/02/2016

1.    Definiţia afecţiunii
Mielomul Multiplu (MM) este o hemopatie maligna, caracterizata prin proliferarea malignă a celulelor plasmatice din măduva osoasă (celule mielomatoase), care produc o dereglare a funcţiei normale a măduvei osoase, distrugerea localizată a osului, secreţia de proteină monoclonală (Proteina M) în sânge şi/sau urină şi afectare imunitara. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) în măduva osoasă sau în ţesuturile moi (extramedular). Este a doua hemopatie maligna ca frecventa (10%), după limfomul non-Hodgkin’s, incidenţa aprox. 21,500 pacienţi/an (5.72 la 100,000 de locuitori) şi prevalenţă aprox. 70,000 pacienţi în UE. Chimioterapia convenţională nu a îmbunătăţit în mod semnificativ coeficientul de remisie, durata de remisie, sau supravieţuirea globala în ultimii 15 ani.
2.    Stadializarea  afecţiunii
Determinarea stadiului MM este destinată să ofere date referitoare la prognostic şi să pună la dispoziţie un principiu de tratament. Sistemul Internaţional de Determinare a Stadiului (ISS, International Staging System) împarte pacienţii în trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de microglobulină beta2 şi albumină în ser.

 

 

Stadiu

Caracteristici

Supravieţuirea medie (luni)

1

beta2M <  3.5 mg/L;
albumină > = 3.5 g/dL

62

2

 beta2M <  3.5 mg/L; 
albumină <  3.5 g/dL; sau
beta2M 3.5 – 5.5 mg/L

44

3

beta2M > = 5.5 mg/L     

29

 

3. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
a. indicat ca monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată sau dexametazonă la pacienţii adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
b. indicat în asociere cu melfalan şi prednison la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
c. indicat în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

4. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici
a. Mielom multiplu progresiv (pacienţi tratati cu cel puţin o terapie anterioara)
a.1 Monoterapie. Doza de bortezomib recomandată la început este de 1,3 mg/m2 de suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12 – 21). Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între doze consecutive de bortezomib trebuie să treacă cel puţin 72 de ore. Se recomandă ca pacienţii cu un răspuns complet confirmat să primească 2 cicluri adiţionale de bortezomib după confirmare. Este de asemenea recomandat ca pacienţii care răspund la tratament dar care nu obţin o remisiune completă să primească un total de 8 cicluri de terapie
a.2 Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegilată
Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, administrată după injectarea acestuia.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.
a.3 Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament. La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea în aceleiaşi asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
b. Mielom multiplu (pacienţi netrataţi anterior)
b.1 pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice
O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32 în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29 în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan (9 mg/m2 suprafata corporala) şi prednison(60 mg/m2 suprafata corporala) trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament . Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.
b.2 pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)
b.2.1 Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament. Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
b.2.2 Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament.
Talidomida se administrează pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi dacă este tolerată doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic începând cu ciclul 2.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.

5. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
În 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR şi ABMTR au propus un set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul în studiile clinice (criteriile EBMT). Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost VELCADE(R) faza II (SUMMIT şi CREST) şi III (APEX). În 2006, IMWG, a propus dezvoltarea şi rafinarea criteriilor EBMT. Parametrii urmariti sunt: nivelul seric al Proteinei M serice şi urinare (electroforeza cu imunofixare), serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, leziunile osoase prin imagistica, determinari cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), plasmocitomul prin aspirat şi biopsie osteomedulara.
5. Criterii de excludere din tratament:
Nu este indicat tratamentul cu Velcade în cazul: Hipersensibilitatii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi în cazul insuficienţei hepatice severe.

6. Reacţii adverse
Infecţii şi infestări: foarte frecvente: herpes zoster, frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. Tulburări hematologice şi limfatice: foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, frecvente: leucopenie, limfopenie. Tulburări ale sistemului nervos: foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. Tulburări gastro-intestinale: foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvente: erupţii cutanate, frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă.

7. Co-morbiditati
Pacientii cu MM au patologia asociata caracteristica virstnicului, comorbiditatile fiind date de afectarea cardio-vasculara, cerebro-vasculara, diabet, afectare renala sau hepatica, pulmonara sau gastro-intestinala

8. Non-responder

9. Non-compliant
Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu VELCADE poate fi reiniţiat.
10. Reluare tratament (conditii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala)
Dintre pacientii cu MM, 31-60% care au avut un raspuns initial la terapia cu Velcade au avut reinitierea tratamentului cu rezultate, iar 75% dintre pacienti cu raspuns (> 6 luni TFI-treatment free interval) au raspuns la reinitierea tratamentului. (Wolf JL, ASH, 2006, Conner TM, ASH, 2006, Sood R, 31st ESMO Congress, 2006.
11. Prescriptori
iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi