Acces cursuri

Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

L012C – DCI : BORTEZOMIBUM

Data ultimei actualizari: 08/05/2017

  I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII

    Mielomul Multiplu (MM) este o hemopatie maligna, caracterizata prin proliferarea malignă a celulelor plasmatice din măduva osoasă (celule mielomatoase), care produc o dereglare a funcţiei normale a măduvei osoase, distrugerea localizată a osului, secreţia de proteină monoclonală (Proteina M) în sânge şi/sau urină şi afectare imunitara. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) în măduva osoasă sau în ţesuturile moi (extramedular). 

    Este a doua hemopatie maligna ca frecventa (10%), după limfomul non- Hodgkin’s, incidenţa aprox. 21,500 pacienţi/an (5.72 la 100,000 de locuitori) şi prevalenţă aprox. 70,000 pacienţi în UE. 

    Chimioterapia convenţională nu a îmbunătăţit în mod semnificativ coeficientul de remisie, durata de remisie, sau supravieţuirea globala în ultimii 15 ani. 

  II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII

    Determinarea stadiului MM este destinată să ofere date referitoare la prognostic şi să pună la dispoziţie un principiu de tratament. 

    Sistemul Internaţional de Determinare a Stadiului (ISS, International Staging System) împarte pacienţii în trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de microglobulină beta2 şi albumină în ser. 

 

Stadiu

Caracteristici

Supravieţuirea medie (luni)

1

beta2M < 3.5 mg/L;
albumină ≥ 3.5 g/dL

62

2

beta2M < 3.5 mg/L;
albumină < 3.5 g/dL; sau beta2M 3.5 – 5.5 mg/L

44

3

beta2M ≥ 5.5 mg/L

29

 

   III. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) 

    indicat ca monoterapie sau în combinatii terapeutice, la pacienţii adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant. 

    indicat în combinatie cu melfalan şi prednison sau in alte combinatii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. 

    indicat în combinatii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. 

  IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

    Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici 

    MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienţi tratati cu cel puţin o terapie anterioara) 

    Monoterapie. 

    Doza de bortezomib recomandată la început este de 1,3 mg/m2 de suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12 – 21). 

    Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. 

    Între doze consecutive de bortezomib trebuie să treacă cel puţin 72 de ore. 

    Se recomandă ca pacienţii cu un răspuns complet confirmat să primească 2 cicluri adiţionale de bortezomib după confirmare. 

    Este de asemenea recomandat ca pacienţii care răspund la tratament dar care nu obţin o remisiune completă să primească un total de 8 cicluri de terapie 

    Bortezomib in combinatii terapeutice 

    Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. 

    Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. 

    Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. 

    Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. 

    MIELOM MULTIPLU (pacienţi netrataţi anterior) 

    pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice 

 

A. Bortezomib in combinatie cu melfalan si prednison

    O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. o În cadrul ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32 în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală. 

    În cadrul ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29 în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală. 

    Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. 

    Melfalan (9 mg/m2 suprafata corporala) şi prednisone (60 mg/m2 suprafata corporala) trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament . 

    Se administrează nouă cicluri de tratament asociat. 

 

B. bortezomib in alte combinatii terapeutice

    Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. 

    Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. 

    Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. 

    Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. 

    pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) 

    Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. 

    Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. 

    Pot fi administrate până la 4-6 cicluri din acest tratament asociat. 

    MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 

    În 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR şi ABMTR au propus un set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul în studiile clinice (criteriile EBMT). 

    Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost VELCADE(R) faza II (SUMMIT şi CREST) şi III (APEX). 

    În 2006, IMWG, a propus dezvoltarea şi rafinarea criteriilor EBMT. 

    Parametrii urmariti sunt: 

    nivelul seric al Proteinei M serice şi urinare (electroforeza cu imunofixare), 

    serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, 

    leziunile osoase prin imagistica, 

    determinari cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), 

    plasmocitoza prin aspirat şi biopsie osteomedulara 

    cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare si/sau imunohistochimie. 

 

Subcategorie de raspuns

Criterii de raspuns

CR molecular

CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5

CR imunofenotipic

CR strict plus Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)

CR strict (sCR)

CR conform definitiei de nai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori

CR

Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si ≤ 5% PC in MO

VGPR

Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100mg/24 ore

PR

Reducere ≥ a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau pana la < 200 mg in 24 ore.
Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥ 50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.

 

    PC = plasmocite; MO = maduva osoasa; CR = raspuns complet; VGPR = raspuns partial foarte bun; PR = raspuns partial; ASO-PCR = reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC = lanturi usoare libere. 

    CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: 

    Nu este indicat tratamentul cu BORTEZOMIBUM în cazul: 

    Hipersensibilitatii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi 

    în cazul insuficienţei hepatice severe. 

    REACŢII ADVERSE 

    Infecţii şi infestări: 

    foarte frecvente: herpes zoster, 

    frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. 

    Tulburări hematologice şi limfatice: 

    foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, 

    frecvente: leucopenie, limfopenie. 

    Tulburări ale sistemului nervos: 

    foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, 

    frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. 

    Tulburări gastro-intestinale: 

    foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, 

    frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. 

    Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: 

    foarte frecvente: erupţii cutanate, 

    frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă. 

    CO-MORBIDITATI 

    Pacientii cu MM au patologia asociata caracteristica virstnicului, comorbiditatile fiind date de afectarea cardio-vasculara, cerebro-vasculara, diabet, afectare renala sau hepatica, pulmonara sau gastro-intestinala 

    Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non- hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniţiat. 

  V. PRESCRIPTORI:

    iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicala, după caz. 

    continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.