Acces cursuri

Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

LB01B – PROTOCOLUL TERAPEUTIC IN HEPATITA CRONICA SI CIROZA HEPATICA CU VIRUS VHB

Data ultimei actualizari: 08/05/2017

DIAGNOSTICUL, CRITERIILE DE ELIGIBILITATE, ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE .I URMĂRIREA ÎN CURSUL TERAPIEI ANTIVIRALE A PACIENTILOR CU HEPATITĂ CRONICĂ .I CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB HEPATITA CRONICĂ CU VHB


HEPATITA CRONICĂ CU VHB
1.    HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI
1.1.    Criterii de includere în tratament:
•    biochimic:
○    ALT peste valoarea normală
•    virusologic:
○    AgHBs pozitiv – la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
○    Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
○    IgG antiHVD negativ;
○    ADN- VHB ≥ 2000 UI/ ml
•    Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB >2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie
>2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa.
•    Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.
1.2.    Opţiuni terapeutice la pacientul naiv
•    Entecavir
○    Doza recomandată: 0,5 mg/zi
○    Durata terapiei: – până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
○    Observaţii
La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearence-ul la creatinină (tabel 1)
•    Tenofovir
○    Doza recomandată: 245 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
○    Observaţii
❖    În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
❖    Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la
creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depaşesc riscurile se poate administra tenofovir.
•    Adefovir
○    Doza recomandată: 10 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
○    Observaţii:
❖    În cazul schemelor terapeutice conţinând adefovir se recomandă calcularea clearance-ului la creatinină înaintea iniţierii terapiei, la toţi pacienţii. La pacienţii cu funcţie renală normală, se monitorizează creatinina şi
 
fosfatul seric la fiecare 3 luni în primul an de tratament şi la 6 luni ulterior. Experienta clinică la pacienţii în varstă de peste 65 de ani este limitată.
❖    pentru pacienţii cu insuficienţă renală nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de
adefovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra adefovir în funcţie de clearence-ul la creatinină după cum este prezentat în tabelul 1.
•    Lamivudina
○    Doza recomandată: 100 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
○    Observaţii:
❖    Se va administra doar pacienţilor naivi, peste 65 de ani, la care există risc de evoluţie către ciroză.

Tabel 1 – Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la creatinină

Clearence-ul creatininei (ml/min)

Entecavir *

Adefovir

Tenofovir

Pacienti naivi la ANN

Pacienti cu rezistenta la lamivudina sau ciroza

>50

0,5 mg/zi

1 mg/zi

10 mg/zi

245 mg/zi

30-49

0,25 mg/zi sau

0,5mg la 48h

0,5 mg/zi

10 mg la 48h

245mg la 48h

10-29

0,15 mg/zi sau

0,5mg la 72h

0,3 mg/zi sau

0,5 mg la 48h

10 mg la 72h

245 mg la 72-

96h

<10>

0,05mg/zi sau 0,5 mg la 5-7 zile

0,1 mg/zi sau 0,5 mg la 72h

Nu se recomandă

Nu se recomandă

pacienţi hemodializaţi **

0,05mg/zi sau 0,5 mg la 5-7 zile

0,1 mg/zi sau 0,5 mg la 72h

10 mg la 7 zile

245 mg la 7 zile

*    la doza < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă se vor administra comprimate cu spaţierea dozelor
** în zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă
•    Interferon pegylat a-2a *2
○    Doza recomandată: 180 mcg / săpt
○    Durata terapiei: 48 de săptămâni
*2 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
1.3.    Decizia terapeutică iniţială – algoritm (fig. 1)

Figura 1 – Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB – decizia terapeutică iniţială

schema1

1.4.    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină
În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Tabel 2 – Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Tip de răspuns

Definiţie

Lipsa de răspuns

Lipsa scăderii cu cel puţin 1log10 după 12 spt de terapie a viremiei

Lipsa scăderii cu cel puţin 2 log 10 după 24 spt de terapie a viremiei

Răspuns virusologic

Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie

Răspuns parţial

Scăderea cu mai mult de 2 log a viremiei VHB fara obţinerea nedetectabilităţii la 24 de săptămâni de terapie

– pentru pacienţii care primesc antiviralele cu bariera genetică joasă (Lamivudina) şi care au viremie detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei antivirale

– rezistenţă la lamivudină – ideal a se administra tenofovir. Dacă tenofovir este indisponibil, atunci se va asocia adefovir, păstrându-se lamivudina

– pentru pacienţii care primesc antivirale cu bariera genetică înaltă (Adefovir, Tenofovir, Entecavir) şi care au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor acestora, se poate continua schema terapeutică. Se consideră că o viremie de sub 1000ui/ml este o viremie acceptabilă pentru continuarea terapiei. Dacă după 6 luni se constată că viremia are

 

tendinţa la creştere, este necesară înlocuirea schemei antivirale. Va fi considerată eşec terapeutic doar situaţia în care viremia înregistrează o valoare sub 1000 ui/ml însă a scăzut cu mai puţin de 2 log 10 faţă de valoarea anterioară terapiei.

– rezistenţă la adevofir – ideal a se înlocui cu tenofovir + adăugarea unui al doilea medicament la care nu e descrisă rezistenţa încrucişată (lamivudina, entecavir)

– rezistenţă la entecavir – se va adăuga tenofovir

– rezistenţă la tenofovir – deşi nu a fost semnalată până în prezent, se recomandă asocierea unui al doilea antiviral la care nu e descrisă rezistenţa încrucişată (lamivudina, entecavir)

Breakthrough

virusologic

creşterea cu mai mult de 1 log 10 a viremiei HBV fata de nadir(

•    Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
○    ALT
○    ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul.
•    Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel:
–    La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabilă
–    Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă Această evaluare va cuprinde
○    ALT;
○    AgHBs/ACHBs; AgHBe/ACHBe pentru în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv.
○    ADN-VHB.
•    În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la seroconversia HBs
•    Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoarea mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.
•    Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.
•    Dispariţia AgHBs în absenta aparitiei AC anti HBs va impune continuarea tratamentului până la apariţia AC anti HBs
•    Apariţia Ac anti HBs impune continuarea pentru încă 6 luni a terapiei antivirale şi apoi, oprirea terapiei Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici – algoritm terapeutic (fig. 2)

Figura 2 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronica VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici
 schema2

În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3)

Figura 3 – Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistentei la analogii nucleozidici/nucleotidici

schema3

1.5.    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a
În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon

 

Tabel 3 – Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon

Tip de răspuns

Definiţie

Lipsa de răspuns

• scăderea viremiei cu cel mai puţin 2 log 10 faţă de valoarea

iniţială după 24 spt de tratament

Răspuns virusologic

• scăderea viremiei cu cel puţin 2log 10 faţă de valoarea iniţială după 24 spt de tratament

• viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de terapie

Răspuns serologic

• seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe pozitivi

• seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi

❖    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)
–    pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie
–    verificarea viremiei la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei
–    iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)
Evaluare în timpul terapiei:
❖    Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scazut cu cel puţin 2log10 se recomanda înlocuirea cu analogi nucleozidici/nucleotidici
❖    Dacă se constată scăderea viremiei cu 2log10 fata de baseline în spt 24, se poate continua terapia cu
peginterferon alfa 2a
Evaluare după terminarea terapiei antivirale:
❖    Dacă la terminarea terapiei viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă înlocuirea cu analogi nucleotidici/nucleozidici.
❖    Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de
momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
❖    Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată creşterea necroinflamaţiei sau a gradului de fibroză faţă de baseline, pacientul va primi o schemă terapeutică conţinând analogi nucleotidici/nucleozidici.
Monitorizarea terapiei antivirale cu peginterferon alfa 2a – algoritm terapeutic (fig. 4)

Figura 4 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita conică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon pegylat alfa 2a

schema4

2.    HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI
Categorii de pacienţi pretrataţi:
I.    Pacienţi pretrataţi cu lamivudină Criterii de includere în tratament:
•    Identice cu pacienţii naivi
a.    Terapie cu lamivudina oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fara a putea demonstra esecul rezistenţa la lamivudină)
Opţiuni terapeutice
•    Entecavir
○    Doza recomandată: 1 mg/zi *1
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,
○    Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
*1 – în cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar 30-40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir sau adefovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistenţa la aceasta.
sau
•    Adefovir *2
○    Doza recomandată: 10 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obâinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,
•    În cazul schemelor terapeutice conţinând adefovir se recomandă calcularea clearance-ului la creatinina înaintea iniţierii terapiei, la toţi pacienţii. La pacienţii cu functie renala normala, se monitorizeaza creatinina şi fosfatul seric la fiecare 3 luni în primul an de tratament şi la 6 luni ulterior. Experienta clinica la pacienţii în vârsta de peste 65 de ani este limitata
•    pentru pacienţii cu insuficienta renala nu exista studii care sa demonstreze eficienta reducerii dozelor de adefovir . Dacă se considera ca beneficiile depaşesc riscurile se poate administra adefovir în functie de clearence-ul la creatinina după cum este prezentat în tabelul 1
*2 – ideal este a se asocia adefovir cu lamivudina pentru a scadea riscul de rezistenta la adefovir
Nu este influenţat de un esec anterior la lamivudină sau
•    Tenofovir *3
○    Doza recomandată: 245 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,
○    În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomanda calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renala anterior initierii terapiei antivirale decat în cazul în care nu exista alta optiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinina.
•    Dacă sub tratament survine o crestere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinina (tabel 1). Nu exista studii care sa demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.
*3 Nu este influenţat de un eventual eşec anterior la lamivudină
Sau
•    Interferon pegylat α-2a *4
○    Doza recomandată: 180 mcg/săpt
○    Durata terapiei: 48 de săptămâni
*4 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
b.    Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină Criterii de includere în tratament:
Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei, se vor trata cu:
Opţiuni terapeutice
•    Adefovir *2
○    Doza recomandată: 10 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,
•    În cazul schemelor terapeutice conţinând adefovir se recomanda calcularea clearance-ului la creatinina inaintea initierii terapiei, la toţi pacienţii. La pacienţii cu functie renala normala, se monitorizeaza creatinina şi fosfatul seric la fiecare 3 luni în primul an de tratament şi la 6 luni ulterior. Experienta clinica la pacienţii în varstă de peste 65 de ani este limitată.
•    pentru pacienţii cu insuficienţă renală nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de adefovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra adefovir în funcţie de clearence-ul la creatinină după cum este prezentat în tabelul 1
*2 – ideal este a se asocia adefovir cu lamivudina pentru a scadea riscul de rezistenţa la adefovir
sau
•    Tenofovir
○    Doza recomandată: 245 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,
○    În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renala anterior initierii terapiei antivirale decat în cazul în care nu exista alta optiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinina.
•    Dacă sub tratament survine o crestere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinina (tabel 1). Nu exista studii care sa demonstreze eficienta reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depaşesc riscurile se poate administra tenofovir.
Sau
•    Interferon pegylat α-2a *4
○    Doza recomandată: 180 mcg / săpt
○    Durata terapiei: 48 de săptămâni
*4 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.
II.    Pacienţi pretrataţi cu alti analogi nucleozidici/nucleotidici
Decizia terapeutică va fi similara cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3). Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.
III.    Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a Criterii de includere în tratament:
•    Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi.
3.    CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
Criterii de includere în tratament
–    viremie detectabilă, indifferent de valoare
–    IgG anti-VHD negativ;
–    ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan) Opţiuni terapeutice
•    Entecavir
○    Doza recomandată – 0,5 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
○    Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1) Sau
•    Adefovir
○    Doza recomandată: 10 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,
○    Doza adaptata la clearence-ul la creatinina (Tabel 1) Ideal a se asocia cu lamivudina
Sau
•    Lamivudină
•    Doza recomandată: 100 mg/zi
•    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
•    Doar în cazul pacienţilor naivi cu vârsta peste 70 de ani
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină
•    Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificata la interval de 6 luni până cand va deveni nedetectabila. după ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.
•    Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
•    Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleasi ca şi în cazul pacientului cu hepatita cronica.
4.    CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ
Criterii de includere în tratament:
•    ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
•    IgG anti-VHD negativ.
•    Ciroză clasa Child Pough B sau C Opţiuni terapeutice
•    Dacă pacientul este eligibil pentru transplant hepatic va primi entecavir 1 mg/zi pre-transplant. Eligibilitatea pentru transplantul hepatic va fi stabilita de specialistii în transplant hepatic.
•    Dacă pacientul nu este eligibil pentru transplantul hepatic va primi lamivudina 100 mg/zi. Evaluarea răspunsului la tratament:
•    Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificata la interval de 6 luni până cand va deveni nedetectabila. după ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.
•    Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Cresterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
•    Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleasi ca şi în cazul pacientului cu hepatita cronica
5.    HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC
•    se tratează virusul replicativ;
•    de preferat cu interferon pegylat activ împotriva ambelor virusuri;
•    în  cazul  cirozei  hepatice  în  care  interferonul  pegylat  este  contraindicat  se  pot  utiliza  analogii nucleozidici/nucleotidici
•    în cazul în care VHC nu se replica, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv.
•    ambele virusuri active: interferon pegylat + ribavirină.
6.    COINFECŢIE  VHB-HIV
Criterii de includere în tratament:
•    ca la monoinfecţia cu VHB;
•    alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
•    tratarea hepatitei B la coinfectatului HIV HBV care nu primeste HAART va trebui sa evite utilizarea lamivudinei, entecavirului şi tenofovirului, pentru a nu determina mutatii de rezistenta ale HIV.
6.1.    Tratament doar pentru VHB- fără criterii de iniţiere a terapiei HAART
•    nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV
Opţiuni terapeutice
•    Interferon pegylat a-2a
○    Doza recomandată: 180 μg/săptămână,
○    Durata terapiei: 12 luni sau
•    Adefovir
○    Doza recomandată: 10 mg/zi
○    Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
6.2.    Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
6.3.    Tratament combinat HIV-VHB Criterii de includere în tratament:
•    ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;
•    tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;
•    de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV.
Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN- VHB >1log10 copii/ml faţă de nadir;
•    se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirului la schema ARV;
•    pot fi alese entecavirul sau adefovirul.
6.4.    Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi
•    evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună;
•    tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV – tip HAART.
1. COINFECŢIE VHB + VHD
7.1.    Pacient naiv
Se pot descrie două situatii distincte în coinfectia VHB+VHD: (fig. 5)
a.    Infectie VHB + VHD cu viremie VHB detectabila şi viremie VHD nedetectabilă
b.    Infectie VHB + VHD în care atât viremia VHB cat şi viremia VHD sunt detectabile
7.1.a.    terapie în situaţia în care viremia VHB >2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă
pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabila pot fi tratati ca şi pacienţii monoinfectati VHB naivi. Se recomanda monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidentierea unei eventuale reactivari a infecţiei VHD.
7.1.b.    terapie în situatia în care viremia VHB şi viremia VHD detectabila indiferent de valoare Criterii de includere în tratament:
•    biochimic:
○    ALT mai mare decat valoarea maxima normala
•    virusologic:
○    AgHBs pozitiv;
○    AgHBe pozitiv/negativ;
○    IgG anti-HVD pozitiv;
○    ADN- VHB pozitiv sau negativ;
○    ARN- VHD pozitiv.
•    Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibro- actitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologica arata cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicatia antivirală (prin urmare oricare dintre situatiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezinta indicatie de terapie antivirală la viremie >2000 ui/ml). Se accepta de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7KPa.
•    vârsta
○    peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbiditati care pot contraindica terapia cu interferon. In cazul unor astfel de comorbiditati va fi necesar avizul unui specialist ce ingrijeste boala asociata infectie B+D. Pacientul în vârsta de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar daca are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi psihiatric ca poate urma terapie antivirală.
Opţiuni terapeutice
•    Interferon pegylat alfa-2a:
○    Doza recomandată: 180 mcg / săptămână
○    Durata terapiei: 48 – 72 – 96 săptămâni sau
•    Interferon pegylat alfa-2b
○    Doza recomandată: 1,5 mcg/ kgc/ săptămână
○    Durata terapiei: 48- 72-96 săptămâni
Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar saptamanal daca se constata citopenii severe. Monitorizarea virusologica: – la 6 luni este necesara scăderea cu 2log a viremiei HDV
La 1 an scadere cu 1 log faţă de viremia de la 6 luni, ideal ca viremia să fie nedetectabilă. Pentru pacientul la care se constata evoluţie virusologică favorabilă se poate continua terapia până la 96 spt cu monitorizarea viremiei HDV din 6 în 6 luni.
Criterii de oprire a terapiei: În cazul în care nu se constată o scădere a viremiei VHD cu cel puţin 1 log între două determinări la 6 luni interval, se consideră lipsa de răspuns şi impune oprirea terapiei cu peginterferon.
7.2.    Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat
La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în functie de nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv).
8.    HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:
•    pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boala oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare etc) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare;
•    toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB cu  analogi  nucleotidici/nucleozidici  în cazul  în  care  primesc  concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare.
•    toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi – AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importanta a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia în o schemă terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.
Opţiuni terapeutice
•    Entecavir:
○    Doză recomandată – 0,5 mg/zi
La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
•    Tenofovir *
○    Doza recomandată: 245 mg/zi
○    Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)
9.    HEPATITA CRONICĂ VHB – PACIENT PEDIATRIC
9.1.    HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI
9.1.1.    Criterii de includere în tratament:
•    Varsta mai mare de 3 ani
•    Copii cu greutate ≥ 32,6kg pentru terapia cu Entecavir
•    Adolescenti cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
•    biochimic:
■    ALT ≥ x N
•    virusologic:
○    AgHBs pozitiv – la doua determinari succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
○    Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
○    IgG antiHVD negativ;
○    ADN- VHB ≥ 2000 UI/ ml
•    Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor la iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia antivirală. Nu se acceptă Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.
•    Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie sa fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boala hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv şi minim 12 luni la cei cu copiii cu boala hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ.
•    Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boala hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul Ag Hbe.
9.1.2.    Schema de tratament la pacientul naiv
•    Interferon standard a-2b
○    Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100 000 ui/kg/ administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
○    Durata terapiei: 48 de săptămâni
*    Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir solutie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu varstă sub 18 ani.
•    Tenofovir
○    Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate ≥ 35kg
○    Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
•    Entecavir
•    Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg
■    Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
■    Durata terapiei: nu se cunoaste durata optima a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
•    Observaţii:
■    Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adoelscenţii cu insuficienţă renală şi hepatică
■    Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în Romania şi firma producatoare nu recomanda divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare greutatea minimă de 32,6 kg
9.1.3.    Decizia terapeutică iniţială – se va tine cont de acelasi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1)
9.1.4.    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon – este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:
•    pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie
•    verificarea viremiei la 12 spt,la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei
•    pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după incheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activităţii necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.
•    Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scazut cu cel puţin 2log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomanda întreruperea terapiei.
•    Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constata reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o noua schema terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
•    Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea necroinflamaţiei la valori similare sau mai mari, pacientul va ăntrerupe terapia
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir:
•    pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie
•    verificarea viremiei la 12 spt,la 24 spt, la 48 spt şi la fiecare 24 spt până la obţinerea seroconversiei şi a negativării viremiei, apoi încă 2 determinari la interval de 24 săptămâni fiecare
•    Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scazut cu cel puţin 2log10, se recomanda întreruperea terapiei, considerându-se rezistenţă primară
•    Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie rezistenţa secundară şi se poate continua terapia 6 luni cu revaluare.
•    Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obţinerea nedetectabilitatii viremiei şi 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă
9.1.5.    Monitorizarea terapiei antivirale – algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)

Figura 6 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita conica VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon

schema5

Figura 7 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronica VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici

schema6

 9.2.    HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI
Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon
În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi
9.3.    CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
În acest moment nu exista terapie antivirală specifica pentru această categorie de pacienţi
9.4.    CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ
În acest moment nu exista terapie antivirală specifica pentru aceasta categorie de pacienţi
9.5.    HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC
•    se tratează virusul replicativ;
•    la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei şi monitorizării pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB
•    la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie şi monitorizare pentru pacienţii naivi cu hepatita cronica VHC
9.6.    COINFECŢIE VHB-HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei ARV Criterii de includere în tratament:
•    ca la monoinfecţia cu VHB;
•    alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
9.6.1.    Tratament doar pentru VHB Schema de tratament
•    Interferon standard a-2b
○    Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100 000 ui/kg/ administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
○    Durata terapiei: 48 de săptămâni
9.6.2.    Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
9.6.3.    Tratament combinat HIV-VHB Criterii de includere în tratament:
•    ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;
9.6.4.    Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi
9.7.    COINFECŢIE VHB + VHD
Criterii de includere în tratament:
•    biochimic:
○    ALT ≥ 2 x N.
•    virusologic:
○    AgHBs pozitiv;
○    AgHBe pozitiv/negativ;
○    IgG anti-HVD pozitiv;
○    ADN- VHB pozitiv sau negativ;
○    ARN- VHD pozitiv.
•    vârsta – peste 3 ani
•    Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibro- actitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu TGP normal, viremie VHB >2000 ui/ml şi /sau viremie VHD pozitiva indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologica arata cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicatia antivirală (prin urmare oricare dintre situatiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezinta indicatie de terapie antivirală la viremie
>2000 ui/ml). Se accepta de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7KPa. Schema de tratament
•    Interferon standard a-2b
○    Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6milioane ui/m2/administrare (100 000 ui/kg/ administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
○    Durata terapiei: 48 de săptămâni
Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni
9.8.    HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:
Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor)-
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi
10.    Purtători inactivi de AgHBs
Categoria de pacienţi cu Ag HBs pozitiv şi:
•    ALT, AST normale
•    ADN VHB sub 2000 UI/ml
•    Anti HBe pozitiv
•    F0 A0, F1 A0
Pentru această categorie de pacienţi se determină Ag HBs cantitativ, în funcţie de care se stabileşte conduita terapeutică:
10.1.    Ag HBs cantitativ sub 1000 UI/ml – pacientul se monitorizează la 6 luni clinic, ALT, AST. În cazul în care ALT, AST au valori peste valoarea normală se trateaza şi monitorizează ca pacientul cu hepatita cronică cu VHB naiv.
10.2.    Ag HBs cantitativ peste 1000 UI/ml – pacientul se trateaza şi monitorizează ca pacientul cu hepatita cronică cu VHB naiv.

11. Ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensată portal şi/sau parenchimatos şi hepatocarcinom grefat pe ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensată portal şi parenchimatos aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic
    Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB pre-transplant hepatic cu scopul de a obţine negativarea ADN VHB şi de a preveni reinfecţia grefei
    Tratamentul antiviral standard indicat este:
    Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi, timp indefinit până la transplant hepatic
    Dozele analogilor necleos(t)idici necesită a fi modificate la un clearance al creatininei < 50 ml/min
    Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni
    11.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic
    Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogilor necleos(t)idici potenţi cu rare reduse de rezistenţă, pe toată perioada vieţii post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG)
    Tratamentul indicat:
    Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant
    Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină
    Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice
    De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină post-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic
    În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
    În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
    În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.
    11.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)
    11.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv
    Tratament pre-transplant – în funcţie de viremie/clinică
    Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină)
    11.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv
    Tratament pre-transplant – nu este necesar
    Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi.