Acces cursuri

Protocoale – Anexa 1

LEGISLATIE MEDICALA
PROTOCOALE TERAPEUTICE
DOCUMENTE UTILE

L035C – DCI : DASATINIBUM

Data ultimei actualizari: 17/02/2016

Definiţia afecţiunii – Leucemia mieloidă cronică (LMC)

Stadializarea afecţiunii – Afecţiunea are 3 faze: cronică, accelerată şi blastică

Stadializare OMS a leucemiei mieloide cronice (3)

Faza cronica

Faza accelerata 1

Faza blastica 1

▪ Blasti < 10% în sangele periferic şi mai putin de 5% din celule din maduva osoasa

▪ Leucocitoza pe frotiu de sange periferic

▪ Media numarului de leucocite aprox. 170×109/l

▪ Basofilie importanta

▪ Eozinofilia poate fi prezenta

▪ Monocitele usual mai putin de 3%

▪ Numarul de trombocite este normal sau crescut

▪ Trombocitopenia este neobisnuita (exceptie)

▪ Proliferarea este în mare masura limitata la tesutul hematopoietic, în primul rand sange, maduva osoasa, splina şi ficat

▪ Blastii reprezinta intre 10% pana la 19% din numarul de leucocite în sangele periferic şi/sau celulele nucleate din maduva osoasă

▪ Bazofilia periferica > 20%

▪ Trombocitopenie persistenta (< 100×109/L) fără legatura cu terapia

sau trombocitoza persistenta (> 1000×109/L) nonresponsiva la

tratament

▪ Splenomegalia şi cresterea numarului de leucocite care nu raspund la terapie

▪ Evidenta citogenica a evolutiei clonice

Diagnostic bazat pe unul sau mai multe criterii

– blastii reprezinta > 20% din leucocitele periferice sau din celulele nucleate din maduva osoasa

– proliferare blastica extramedulara

– aglomerari de blasti în biopsia de maduva osoasa

Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Dasatinib este indicat pentru tratamentul adulţilor cu leucemie mieloidă cronică (LMC), aflaţi în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib.(4) Dasatinib este de asemenea indicat pentru tratamentul adulţilor cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare.(4)

 

TIMPUL

EŞEC TERAPEUTIC

La diagnostic

 

3 luni de la diagnostic

Fără răspuns hematologic (boală stabilă sau progresivă)

6 luni de la diagnostic

Fără răspuns hematologic complet (RHC)

Fără răspuns citogenetic (Ph+ > 95%)

12 luni de la diagnostic

Mai puţin decât răspuns citogenetic parţial (RCP) (Ph 35 >%)

18 luni de la diagnostic

Mai puţin decât răspuns citogenetic complet (RCC)

La orice moment după iniţierea tratamentului

Pierderea RHC (confirmată la două ocazii diferite cu excepţia cazului în care se asociază cu evoluţia spre FA sau CB)

Pierderea RCC (confirmată la două ocazii diferite cu excepţia cazului în care se asociază cu pierderea RHC sau cu evoluţie spre FA sau CB)

Mutaţii ce conferă grad înalt de rezistenţă la Imatinib

 Tabel 1 – Definiţia operaţională a eşecului terapeutic, adaptat după Baccarani et al., Blood, 2006;108:1809-20.

Vârsta:

Uz pediatric: DASATINIB nu este recomandat a se folosi la copii şi adolescenţi sub 18 ani din cauza lipsei de date de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 5.1).(4)
Pacienţi vârstnici: nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La pacienţii vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.(4)
Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament); Doze şi mod de administrare

 

Tabelul 7 Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie

LMC în fază cronică (doză de start 100 mg o dată pe zi)

NAL < 0,5 x 109/l
şi/sau
Plachete < 50 x 109/l

1 Se opreşte tratamentul până când NAL >= 1,0 x 109/l şi
plachetele >= 50 x 109/l.
2 Se reia tratamentul la doza de start iniţială.
3 Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa NAL < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1 şi se reia
tratamentul la doză redusă de 80 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau se opreşte tratamentul (al treilea episod).

LMC în fază accelerată sau blastică şi LAL Ph+ (doză de start 70 mg de două ori pe zi)

NAL < 0,5 x 109/l
şi/sau
Plachete < 10 x 109/l

1 Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie).
2 Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul până când NAL >= 1,0 x 109/l şi plachetele
>= 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza de start iniţială.
3 Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la doză redusă de 50 mg de două ori pe zi (al doilea episod) sau 40 mg de două ori pe zi (al treilea episod). 4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 100 mg de două ori pe zi.

Doza de start recomandată de Dasatinib pentru LMC în fază cronică este de 100 mg o dată pe zi, administrate oral, în mod constant dimineaţa sau seara.
Doza de start recomandată de Dasatinib pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată), sau LAL Ph+ este de 70 mg de două ori pe zi administrate oral, un comprimat dimineaţa şi unul seara.
Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului şi a tolerabilităţii. Creşterea dozei:
În studiile clinice la adulţi cu LMC şi pacienţi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 100 mg de două ori pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza de start recomandată.
Ajustarea dozei pentru efecte nedorite: Mielosupresia
În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de trombocite sau transfuzia de hematii. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă.
Recomandările de modificare a dozei sunt rezumate în Tabelul 7. NAL: număr absolut de neutrofile
Reacţii adverse non-hematologice:
Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe la Dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când evenimentul este rezolvat. Apoi, tratamentul poate fi reluat la o doză redusă în funcţie de severitatea evenimentului iniţial.

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

RĂSPUNS HEMATOLOGIC COMPLET (6)
Evaluare hematologică la 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului complet şi confirmat, ulterior odată la 3 luni, dacă nu există altă indicaţie2
–    Trombocite < 450×109/L
–    Leucocite < 10×109/L
–    Fără granulocite imature şi < 5% bazofile
–    Splină nepalpabilă RĂSPUNSUL  CITOGENETIC
Evaluare la 6 luni până la obţinerea răspunsului citogenetic complet, ulterior cel puţin odată la 12 luni.2 [x] COMPLET: 0% metafaze Ph+
[ ] PARŢIAL: 1-35% metafaze Ph6 [ ] MINOR: 36-65% metafaze Ph+
[ ] MINIMAL: 66-95% metafaze Ph+ [ ] ABSENT: > 95% metafaze Ph+ RĂSPUNSUL  MOLECULAR:2
Se apreciază raportul BCR-ABL/gena de control conform scalei internaţionale.
COMPLET: transcript necuantificabil şi nedetectabil; MAJOR: <= 0.1 Se determină odată la 3 luni.
Criterii de excludere din tratament:
–    Reacţii adverse: cînd efectele adverse nu pot fi combătute prin modificări ale dozei sau întreruperi temporare ale tratamentului (vezi tabelul)
–    Co-morbiditati – hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
–    Non-responder – în cazul evoluţiei bolii sau lipsei răspunsului hematologic sau citogenetic, după ce s-a încercat creşterea dozei
–    Non-compliant

Reluare tratament (conditii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala) – nu este cazul

PRESCRIPTORI
iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi